Donepetsiili, Galantamiini (Annostus)

Asetyylikoliiniesteraasin estäjiä käytetään Alzheimerin taudin hoidossa hidastamaan etenevää heikkenemistä. Molemmat metaboloituvat pääasiassa CYP2D6:n välityksellä, ja lääkkeiden plasmapitoisuuksien ja potilaan CYP2D6-genotyypin välillä on yhteys.

Donepetsiili (hydrokloridimuodossa) on palautuva kolinesteraasin estäjä (ChEI). Donepetsiilillä on erittäin suuri affiniteetti kolinesteraasia kohtaan, eikä sillä ole maksatoksisuutta. Donepetsiilin pitkä vaikutusaika plasmassa mahdollistaa kerran päivässä annettavan hoidon.

Donepetsiilillä hoidetaan dementiaa (aivosairaus, joka vaikuttaa kykyyn muistaa, ajatella selkeästi, kommunikoida ja suoriutua päivittäisistä toiminnoista ja voi aiheuttaa muutoksia mielialassa ja persoonallisuudessa) Alzheimerin tautia sairastavilla. Alzheimerin tauti on aivosairaus, joka hitaasti tuhoaa muistia ja kykyä ajatella, oppia, kommunikoida ja suoriutua päivittäisistä toiminnoista. Donepetsiili parantaa henkisiä toimintoja (kuten muistia, tarkkaavaisuutta, kykyä olla vuorovaikutuksessa muiden kanssa, puhua, ajatella selkeästi ja suoriutua tavanomaisista päivittäisistä toiminnoista) lisäämällä tiettyjen aivoissa luonnostaan syntyvien aineiden määrää. Donepetsiili voi parantaa ajattelu- ja muistamiskykyä tai viivästyttää näiden kykyjen menetystä Alzheimerin tautia sairastavilla. Donepetsiili ei kuitenkaan paranna Alzheimerin tautia tai estä henkisten kykyjen menettämistä jossain vaiheessa tulevaisuudessa.

Donepetsiili on osoittanut samaa kliinistä tehoa kuin muutkin kolinesteraasin estäjät Alzheimerin taudin hoidossa. Vaikka donepetsiili ei muuta Alzheimerin taudin pitkän aikavälin ennustetta, se näyttää viivästyttävän sen puhkeamista.

Vaikutusmekanismi

Donepetsiili estää selektiivisesti asetyylikoliiniesteraasia, joka on asetyylikoliinin tuhoutumisesta vastaava entsyymi, ja lisää asetyylikoliinin biologista hyötyosuutta. Donepetsiili kuitenkin sitoutuu entsyymiin helposti hydrolysoituvan vetysillan kautta, joten entsyymin eston kesto on lyhyt. Donepetsiilin pitkän plasmakestoajan vuoksi sen estovaikutukset ovat pidempikestoisia kuin muiden inhibiittoreiden estovaikutukset.

Vasta-aiheet ja varotoimet

Hoito on aloitettava ja sitä on valvottava Alzheimerin dementian diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta. Hoito donepetsiilillä on aloitettava vain, jos käytettävissä on hoitaja, joka valvoo säännöllisesti potilaan lääkkeen saantia. Ylläpitohoitoa voidaan jatkaa niin kauan kuin potilas hyötyy hoidosta. Siksi donepetsiilin kliininen hyöty on arvioitava säännöllisesti uudelleen. Hoidon äkillistä lopettamista on vältettävä, jotta estetään kognitiivisten toimintojen äkillinen heikkeneminen tai käytöshäiriöiden lisääntyminen.

Donepetsiiliä määrättäessä on noudatettava seuraavia varotoimia. Varovaisuutta anestesiassa lisääntyneen sukkinyylikoliinityyppisen lihasrelaksaation vuoksi. Varovaisuutta potilailla, joilla on supraventrikulaarisia sydämen johtumishäiriöitä, astmaa, obstruktiivista keuhkosairautta tai haavaumatautia. Varovaisuutta on noudatettava, kun donepetsiiliä määrätään samanaikaisesti NSAID-lääkkeiden (ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet) kanssa, koska ekstrapyramidaalioireet voivat pahentua tai aiheutua. Donepetsiilihoidon aikana on olemassa neuroleptisen pahanlaatuisen oireyhtymän kehittymisen vaara: jos oireita ilmenee, hoito on lopetettava välittömästi. On myös rabdomyolyysin riski, joka on yleisempi hoidon alussa tai annosta suurennettaessa. Varovaisuutta on noudatettava myös määrättäessä lääkettä potilaille, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, kuten potilaille, joilla on aiemmin ollut haavaumasairaus tai ruoansulatuskanavan verenvuoto.

Erittäin suurta varovaisuutta on noudatettava, koska donepetsiili voi aiheuttaa neurologisia haittavaikutuksia, kuten kouristuksia: Kolinomimeetikoilla uskotaan olevan jonkin verran potentiaalia aiheuttaa yleistyneitä kouristuskohtauksia. Kohtaukset voivat kuitenkin olla myös Alzheimerin taudin ilmentymä. Vaikka donetsepiilin yhteydessä on harvoin havaittu kouristuskohtauksia, varovaisuutta on noudatettava annettaessa tätä lääkettä alttiille potilaille (potilaat, joilla on päävamma, kallonsisäinen paine tai muut epävakaat aineenvaihduntatilat). Donepetsiilin tehostamat kolinergiset vaikutukset saattavat lisätä Parkinsonin taudin oireita.

Keuhkoperäiset prosessit: kolinomimeettisten vaikutustensa vuoksi koliiniesteraasin estäjiä on määrättävä varoen potilaille, joilla on aiemmin ollut astma tai obstruktiivinen keuhkosairaus. Donepetsiilin samanaikaista antoa muiden asetyylikoliiniesteraasin estäjien, kolinergisen järjestelmän agonistien tai antagonistien kanssa on vältettävä.

Maksan prosessit: Donepetsiiliä on käytettävä varoen potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta. Donepetsiilin puhdistuman osoitettiin pienentyneen 20 % 10 potilaalla, joilla oli alkoholikirroosi, verrattuna normaaleihin koehenkilöihin.

Donepetsiili on luokiteltu luokkaan C riskiryhmään raskauden osalta. Sikiöön kohdistuvaa riskiä ei tunneta. Ei myöskään tiedetä, erittyykö lääke rintamaitoon, joten sen antamista imetyksen aikana ei suositella.

Haittavaikutukset

Donepetsiili voi aiheuttaa haittavaikutuksia, kuten: pahoinvointi, oksentelu, ripuli, ruokahaluttomuus, laihtuminen, lisääntynyt virtsaaminen, virtsaamisen hallinnan vaikeus, lihaskrampit, kipu, nivelten turvotus tai jäykkyys, kipu, liiallinen väsymys, vaikeus nukahtaa tai pysyä unessa), päänsärky, huimaus, hermostuneisuus, masennus, sekavuus, käyttäytymisen muutokset, mielialan muutokset, hallusinaatiot (näkee asioita tai kuulee ääniä, joita ei ole olemassa), epänormaalit unet, ihon punoitus, kuoriutuminen tai kutina....

Asetyylikoliiniesteraasin estäjillä hoidetuilla potilailla havaitaan usein 1-1,5 kg:n painonlaskua.

Jotkut haittavaikutukset voivat olla vakavia, kuten: pyörtyminen, normaalia hitaampi sydämen syke, rintakipu, uudet tai pahenevat hengitysvaikeudet, uudet tai pahenevat vatsakivut tai närästys, mustat tai tervaiset ulosteet, punainen veri ulosteessa, veren oksentaminen, kahvinporojen näköisen aineen oksentaminen, kyvyttömyys hallita virtsaamista, vaikeus tai kipu virtsatessa, alaselkäkipu, kuume, kouristuskohtaukset, ihon värjäytyminen tai mustelmat...

Donepetsiili on yleensä hyvin siedetty annoksilla 5 mg/vrk. Annoksilla 10 mg/vrk niiden potilaiden osuus, jotka joutuivat keskeyttämään hoidon vakavien haittavaikutusten vuoksi, nousi 13 %:iin. Suurin osa haittavaikutuksista on luonteeltaan kolinergisiä ja annoksesta riippuvaisia.

Yhteisvaikutukset lääkkeiden kanssa

Muut kolinesteraasin estäjät (esim. rivastigmiini, takriini, galantamiini) voivat aiheuttaa additiivisia farmakologisia vaikutuksia, kun niitä annetaan samanaikaisesti donepetsiilin kanssa. Tämä pätee myös sympatomimeettisiin aineisiin, kuten beetaanikoliin.

Donepetsiilin eliminaatiota voi lisätä joidenkin maksan isoentsyymien, kuten CYP2D6:n ja CYP3A4:n, indusoijien samanaikainen anto. Yhden tai molempien isoentsyymien induktoreita ovat muun muassa: antiretroviraaliset proteaasin estäjät, barbituraatit (esim. fenobarbitaali), karbamatsepiini, deksametasoni, fosfenytoiini, modafiniili, fenytoiini, pioglitatsoni, rifamysiinit (esim. rifabutiini, rifapentiini, rifampiini), mäkikuisma (Hypericum perforatum) ja troglitatsoni. Näiden yhteisvaikutusten kliinisiä vaikutuksia donepetsiilin tehoon ei ole määritetty. Näitä lääkkeitä saavia potilaita on seurattava donepetsiilin tehon heikkenemisen varalta.

Kinidiinin on osoitettu in vitro estävän donepetsiilin metaboliaa estämällä maksan CYP2D6-isoentsyymiä. Muita CYP2D6-metabolian estäjiä ovat muun muassa amiodaroni, desipramiini, propafenoni ja eräät selektiiviset serotoniinin takaisinottoa estävät masennuslääkkeet. Tämä luettelo ei sisällä kaikkia aineita, joiden tiedetään aiheuttavan voimakasta CYP2D6:n estoa. Tämän yhteisvaikutuksen kliinisiä seurauksia ei ole määritetty.

Fluoksetiini, paroksetiini ja sertraliini ovat voimakkaita maksan CYP2D6-isoentsyymin estäjiä, ja niiden samanaikainen anto donepetsiilin kanssa voi johtaa donepetsiilin plasmapitoisuuksien merkittävään nousuun, mikä lisää kolinergisten haittavaikutusten esiintyvyyttä. Ainakin kaksi tapausta paroksetiinin ja donepetsiilin yhteisvaikutuksista on julkaistu: ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia, unettomuutta, sekavuutta ja levottomuutta havaittiin, kun paroksetiinia lisättiin donepetsiilihoitoon. Haittavaikutukset hävisivät, kun donepetsiiliannoksia pienennettiin tai molempien lääkkeiden hoito lopetettiin. Sekä fluoksetiini että fluvoksamiini, kaksi samaan lääkeperheeseen kuuluvaa masennuslääkettä, estävät maksan CYP3A4-isoentsyymiä ja voivat olla vuorovaikutuksessa donepetsiilin metabolian kanssa.

Kauppanimi

  • Aricept®

Analysoidut geenit

CYP2D6

Kirjallisuusluettelo

Pilotto A, Franceschi M, D’Onofrio G, Bizzarro A, Mangialasche F, Cascavilla L, et al. Effect of a CYP2D6 polymorphism on the efficacy of donepezil in patients with Alzheimer disease. Neurology, 2009; 73(10):761–7.

Albani D, Martinelli Boneschi F, Biella G, Giacalone G, Lupoli S, Clerici F, et al. Replication study to confirm the role of CYP2D6 polymorphism rs1080985 on donepezil efficacy in Alzheimer’s disease patients. J Alzheimers Dis, 2012; 30(4):745–9.

Seripa D, Bizzarro A, Pilotto A, D’onofrio G, Vecchione G, Gallo AP, et al. Role of cytochrome P4502D6 functional polymorphisms in the efficacy of donepezil in patients with Alzheimer’s disease. Pharmacogenet Genomics, 2011; 21(4):225–30.

Xiao T, Jiao B, Zhang W, Tang B, Shen L. Effect of the CYP2D6 and APOE Polymorphisms on the Efficacy of Donepezil in Patients with Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. CNS Drugs, 2016; 30(10):899–907.

Cacabelos R, Llovo R, Fraile C, Fernández-Novoa L. Pharmacogenetic aspects of therapy with cholinesterase inhibitors: the role of CYP2D6 in Alzheimer’s disease pharmacogenetics. Curr Alzheimer Res, 2007; 4(4):479–500.

Varsaldi F, Miglio G, Scordo MG, Dahl M-L, Villa LM, Biolcati A, et al. Impact of the CYP2D6 polymorphism on steady-state plasma concentrations and clinical outcome of donepezil in Alzheimer’s disease patients. Eur J Clin Pharmacol, 2006; 62(9):721–6.

Noetzli M, Guidi M, Ebbing K, Eyer S, Wilhelm L, Michon A, et al. Population pharmacokinetic approach to evaluate the effect of CYP2D6, CYP3A, ABCB1, POR and NR1I2 genotypes on donepezil clearance. Br J Clin Pharmacol, 2014; 78(1):135–44.

Etkö ole vieläkään käynyt DNA-testissä?

Hanki geenitesti ja selvitä kaikki sinusta.

starter
DNA-testi Starter

Esi-isien, Piirteet ja Wellness

Osta
starter
DNA-testi Advanced

Terveys, Esi-isien, Piirteet ja Wellness

Osta
Etsimäsi DNA-testi
Osta