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ENFERMEDADES HEREDITARIAS MONOGÉNICAS

           

α-distroglicanopatía muscular congénita y síndrome de Walker-Warburg

Las distroglicanopatías están asociadas con mutaciones en diferentes genes que causan una modificación post-traduccional defectuosa del alfa-distroglicano. Ambas son genéticamente y fenotípicamente heterogéneos. En la nomenclatura actual, estos fenotipos se conocen como la serie «MDDG» e incluyen formas leves a severas de distrofia muscular congénita y formas leves de distrofia muscular de la cintura escapular.

Las distroglicanopatías se caracterizan por una variedad de anormalidades del desarrollo del cerebro, que se pueden identificar en la resonancia magnética, e incluyen lisencefalia, quistes cerebelosos, hipoplasia pontina y concavidad posterior del tronco encefálico.

La distrofia-distroglicanopatía congénita muscular con anomalías cerebrales y oculares (tipo A o MDDGA) incluye los fenotipos más graves conocidos como síndrome de Walker-Warburg y distrofia muscular congénita de Fukuyama, y un fenotipo más leve llamado enfermedad músculo-ojo-cerebro.

La distrofia-distroglicanopatía congénita muscular con o sin retraso mental (tipo B o MDDGB) también es genéticamente heterogénea. Los fenotipos tipo B son menos severos que el tipo A pero más severos que el tipo C (distrofia-distroflucanopatía muscular de la cintura escapular).

Dentro de los tipos A o MDDGA se pueden distinguir:

1 – Distrofia muscular congénita tipo Fukuyama: uno de los trastornos autosómicos recesivos más comunes en Japón (0,7 a 1,2 por cada 10.000 nacimientos). Caracterizado por hipotonía, debilidad generalizada, retraso grave del desarrollo, convulsiones, microcefalia y niveles elevados de CK.

El electroencefalograma es anormal en este trastorno y muestra actividad epileptiforme. La disgenesia cortical se detecta mediante tomografía computarizada o resonancia magnética cerebral. Las lesiones específicas son paquigiria y polimicrogiria en las regiones temporal y occipital. Aparecen hiperintensidades transitorias de T2 en la sustancia blanca y puede producirse hipoplasia de la protuberancia y quistes cerebelosos. La afectación ocular se limita a la miopía simple sin cambios estructurales.
El locus para el gen de distrofia muscular congénita de tipo Fukuyama (MDDGA4) (gen FKTN) se encuentra en el cromosoma 9q31-33. La proteína respectiva, fukutin, se secreta fuera de la célula y puede ser un componente de la membrana extracelular que refuerza las membranas musculares. Los estudios patológicos del cerebro han sugerido que la fukutina es un componente de la membrana basal. Las mutaciones de FKTN también se han asociado con una miocardiopatía dilatada grave acompañada de una forma leve de distrofia muscular de la cintura y las extremidades. Además, se han identificado mutaciones del gen FKTN en niños con un fenotipo LGMD e inteligencia normal y estructura cerebral denominada distrofia muscular-distroglucanopatía (faja-miembro) tipo C4 (MDDGC4).

2 – Síndrome de Walker-Warburg: tipo de CMD asociada con displasia ocular, hidrocefalia y malformaciones cerebrales. Las anomalías oculares incluyen cataratas, hipoplasia del nervio óptico, opacidad corneal y displasia o desprendimiento de retina. La concentración sérica de CK es leve a moderadamente elevada en este trastorno y los hallazgos electrodiagnósticos son miopaticos. La resonancia magnética cerebral muestra materia blanca hipodensa, cerebelo y protuberancia hipoplásica, dilatación ventricular (con o sin hidrocefalia) y desarrollo cortical anormal conocido como malformación cerebral de tipo adoquín (también llamada lisencefalia tipo II). Otras malformaciones incluyen el quiste Dandy-Walker, a veces asociado con encefaloceles posteriores. La mediana de supervivencia es de solo cuatro meses.

El fenotipo de Walker-Warburg está asociado con mutaciones en los genes POMT1, POMT2, FKTN, FKRP, POMGNT1, LARGE, ISPD, GTDC2 y DAG1. Estas mutaciones causan una glucosilación defectuosa del complejo alfa-distroglicano. En la terminología actual, el WWS asociado con mutaciones POMT1 se designa como distroflucanocanopatía muscular (congénita con anomalías cerebrales y oculares) tipo A1 (MDDGA1). Otras mutaciones en el gen POMT1 están relacionadas con un fenotipo más leve de distrofia muscular congénita con microcefalia y retraso mental, pero sin las manifestaciones oculares o malformaciones cerebrales estructurales de WWS. Además, se han identificado mutaciones genéticas POMT1 y POMT2 en niños con subtipos de distrofia muscular autosómica recesiva de la cintura y las extremidades (MDDGC1 y MDDGC2).

3 – Enfermedad de músculo-ojo-cerebro (MEB): presenta un fenotipo más leve que WWS. El trastorno es especialmente frecuente en Finlandia.

Los pacientes con MEB suelen presentar hipotonía, miopía progresiva grave desde la infancia y retraso en el desarrollo. La retina pálida, el electroretinograma bajo o plano y la falla visual relacionada con la degeneración de la retina se desarrollan con la edad avanzada. Las convulsiones son comunes y el deterioro cognitivo a menudo es grave. Aproximadamente a los cinco años de edad, la capacidad motora de la mayoría de los pacientes se ve disminuida y desarrollan contracturas y espasticidad.

Los hallazgos de laboratorio en la enfermedad de MEB incluyen un nivel elevado de CK en suero. La electromiografía muestra hallazgos miopaticos y el electroencefalograma es siempre anormal. La resonancia magnética cerebral muestra lisencefalia, aunque es menos grave que en WWS; El tronco encefálico en la enfermedad de MEB es característicamente plano. También se pueden observar ventriculomegalia e hipodensidades de la sustancia blanca. Los potenciales evocados visuales son retrasados y gigantes (> 50 µv) en la mayoría de los pacientes.

La biopsia muscular generalmente muestra cambios distróficos, aunque estos pueden ser mínimos. La inmunohistoquímica muestra distrofina normal y otras proteínas asociadas a distrofina, excepto el alfa-distroglicano deficiente.

El fenotipo clínico de MEB puede ser causado por mutaciones genéticas de POMGNT1, FKRP, POMT2, POMT1, FKTN y LARGE. En la terminología actual, la enfermedad músculo-ojo-cerebro relacionada con POMGNT1 se designa como distroflico-distroflucanopatía muscular (congénita con anomalías cerebrales y oculares) tipo A3 (MDDGA3).

GEN O REGIÓN ESTUDIADA


  • POMT1
  • POMT2
  • POMGNT1
  • FKTN