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ENFERMEDADES MONOGÉNICAS

Homocistinuria (si responde al tratamiento con piridoxina)

La homocisteína es un aminoácido intermediario formado por la conversión de metionina a cisteína. La homocistinuria o hiperhomocisteinemia severa es una rara enfermedad autosómica recesiva caracterizada por un aumento grave de las concentraciones plasmáticas de homocisteína en la orina.

Las manifestaciones clínicas de la homocistinuria incluyen retraso en el desarrollo, la osteoporosis, alteraciones oculares, enfermedad tromboembólica, y aterosclerosis prematura grave.

Elevaciones menos marcada en la homocisteína en plasma son mucho más frecuente y se presenta en el 5 al 7 por ciento de la población. Aunque no asociado con los estigmas clínicos de la homocistinuria, la creciente evidencia sugiere que la hiperhomocisteinemia moderada es un factor de riesgo independiente para la enfermedad vascular aterosclerótica y de tromboembolismo venoso recurrente.

Las elevaciones en la concentración de homocisteína plasmática puede ocurrir debido a defectos genéticos en las enzimas implicadas en el metabolismo de la homocisteína, a deficiencias nutricionales en los cofactores vitamínicos, o con otros factores incluyendo algunas condiciones médicas crónicas y medicamentos. Algunos medicamentos usados ??en el tratamiento de la hipercolesterolemia, como los fibratos y ácido nicotínico, pueden elevar los niveles de homocisteína en aproximadamente un 30 por ciento; sin embargo, el significado clínico de esto es incierto. El consumo de cigarrillo también puede elevar los niveles de homocisteína y la insuficiencia renal crónica, debido a la disminución de la eliminación renal y trastornos metabólicos causados.

HOMOCISTINURIA CLÁSICA

Es la alteración congénita más frecuente del metabolismos de la metionina.

El cribado neonatal se realiza a nivel mundial y se ha estimado una prevalencia que oscila entre 1/200.000 y 1/350.000. La enfermedad parece ser más frecuente en Nueva Gales del Sur, Australia (1/60.000) e Irlanda. El tratamiento precoz de los pacientes identificados en el programa de cribado ha producido resultados favorables.

La homocistinuria se hereda con carácter autosómico recesivo. El gen de la cistationina B-sintentasa está localizado en el cromosoma 21q22.3. La mayoría de los pacientes son heterocigotos para los 2 alelos diferentes. Los portadores heterocigotos suelen ser asintomáticos; las manifestaciones tromboembólicas y la cardiopatía coronaria son más frecuentes en este grupo que en la población general.

SIGNOS Y SÍNTOMAS

Los lactantes con esta enfermedad son normales en el momento del nacimiento. Las manifestaciones clínicas durante la infancia son inespecíficas e incluyen retraso del crecimiento y del desarrollo.

El diagnóstico se realiza generalmente después del tercer año de vida, cuando se produce subluxación del cristalino. Posteriormente aparecen astigmatismo, glaucoma, estafiloma, cataratas, desprendimiento de retina y atrofia óptica.

Es frecuente el retraso mental progresivo, aunque se han notificado casos con inteligencia normal.

Los pacientes con homocistinuria presentan alteraciones esqueléticas que recuerdan al síndrome de Marfan; generalmente con son altos y delgados, con extremidades alargadas y aracnodactilia. Es frecuente encontrar escoliosis, pectus excavatum o carinatum, genu valgo, pie cavo, arco del paladar elevado y apiñamiento de los dientes. A menudo, estos niños tienen una tez blanquecina, ojos azules y un rubor peculiar en la zona malar. La osteoporosis generalizada, especialmente de la columna vertebral, constituye el principal hallazgo radiográfico. Es frecuente la aparición de episodios tromboembólicos que afectan a los vasos tanto pequeños como grandes, en especial a los vasos cerebrales, y suceden a cualquier edad.

La atrofia óptica, la parálisis, el cor pulmonale y la hipertensión grave (debida a los infartos renales) se encuentran entre las consecuencias graves de la tromboembolia, que está causada por alteraciones en las paredes vasculares y el aumento de la adhesividad de las plaquetas secundario a la elevación de las concentraciones de homocistina.

La elevación tanto de metionina como homocistina (u homocisteina) en los líquidos corporales constituye el hallazgo analítico diagnóstico. Se debe estudiar la orina recientemente excretada para detectar la presencia de homocistina, ya que esta sustancia es inestable y puede desaparecer al guardar la orina. La concentración de cistina es baja o ausente en el plasma.

PREVENCIÓN

Respecto a la prevención es factible realizar el diagnóstico prenatal mediante la realización de un análisis enzimático en cultivo de células amnióticas o vellosidades coriónicas, o mediante el análisis de DNA.

RESPONDEDOR O NO A LA PIRIDOXINA (VITAMINA B6)

Aproximadamente el 40% de los pacientes responden al tratamiento con dosis elevadas de vitamina B6 y suelen tener manifestaciones más leves que los que no responden a este tratamiento. Estos pacientes poseen una cierta actividad enzimática residual.

El grado de respuesta a la vitamina B6 puede ser diferente en las distintas familias afectadas. Algunos pacientes no responden debido a la deplección de folato. No se debe considerar que un paciente no es sensible al tratamiento con vitamina B6 hasta que se ha añadido ácido fólico al régimen terapéutico.

En los sujetos que no responden a la vitamina B6 se recomienda la restricción del aporte de metionina, junto con la administración de cisteína. En algunos casos de esta variante, la adición de betaína evita la necesidad de una dieta restrictiva. La betaína disminuye la concentración de homocisteína en los líquidos corporales al remetilar la homocisteína a metionina, lo que puede resultar en una mayor elevación de la concentración de metionina plasmática. Este tratamiento consigue una mejoría clínica (evita los episodios vasculares) en pacientes insensibles a la vitamina B6.

GEN O REGIÓN ESTUDIADA


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