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ENFERMEDADES MONOGÉNICAS

Síndrome de Li-Fraumeni

El síndrome de Li-Fraumeni (LFS) es una enfermedad rara autosómica dominante que afecta a pacientes jóvenes y que consiste en una predisposición a desarrollar un amplio rango de tumores: sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, cáncer de mama antes de la menopausia, los tumores cerebrales, carcinoma adrenocortical (ACC), y leucemias. Además, se puede producir una variedad de otras neoplasias. Cánceres relacionados con el LFS a menudo se producen en la infancia o en la juventud y los sobrevivientes tienen un mayor riesgo de varios cánceres primarios.

LFS se diagnostica en personas que cumplen criterios clínicos establecidos o en aquellos que tienen una mutación germinal en TP53 independientemente de los antecedentes familiares de cáncer. Al menos el 70% de los individuos diagnosticados clínicamente tienen una mutación de línea germinal identificable en TP53, el único gen identificado hasta ahora en el que las mutaciones son definitivamente asociados con LFS.

Es difícil de estimar la incidencia de esta enfermedad rara ya que su definición suscita un problema de clasificación nosológica.

Los tumores más característicos son los osteosarcomas, sarcomas de tejido blando, cáncer de mama en sujetos jóvenes, leucemias/linfomas, tumores cerebrales y adenocarcinoma; sin embargo, se puede observar cualquier tipo de tumor.

Se halla una mutación germinal del gen TP53 en el 70% de las familias con LFS, así como en algunas familias o pacientes con patrones de la enfermedad sugestivos del síndrome, sin cumplir estrictamente los criterios. El riesgo de desarrollar cáncer para un paciente portador de una mutación deletérea en el gen TP53 es del 15% a los 15 años, del 80% para las mujeres de 50 años de edad, y del 40% para los hombres de la misma edad; la diferencia significativa entre sexos se explica casi enteramente por los cánceres de mama. El riesgo de desarrollar un segundo cáncer, especialmente un cáncer inducido por radiaciones, es alto.

El síndrome clásico de Li-Fraumeni se define por la presencia de todos de los siguientes criterios:

  • Un individuo afectado con un sarcoma diagnosticado antes de los 45 años.
  • Un pariente de primer grado con cualquier tipo de cáncer antes de los 45 años.
  • Un familiar de primer o segundo grado con cualquier tipo de cáncer antes de los 45 años o un sarcoma a cualquier edad.

PREVENCIÓN

El consejo genético es difícil, debido al amplio espectro de tumores y su aparición a cualquier edad, especialmente durante la infancia. Ninguna medida de vigilancia puede considerarse efectiva a excepción de aquellas encaminadas a los cánceres de mama en mujeres con edades superiores a 20 años.

Los médicos y las familias deben ser conscientes de que en la actualidad no hay regímenes de monitoreo que hayan sido definitivamente demostrados para ser beneficioso en los niños o adultos con la línea germinal TP53 mutaciones. Sin embargo, ésta es un área importante de la investigación en curso.

Se recomienda lo siguiente:

  • Los niños y los adultos deben someterse a un examen físico anual completo, incluyendo la piel cuidado y exámenes neurológicos. Los médicos deben ser conscientes de los altos riesgos para, cáncer de inicio temprano raras y también de segundas neoplasias malignas en sobrevivientes de cáncer.
  • Las personas deben prestar mucha atención a cualquier síntoma persistentes y enfermedades, particularmente dolores de cabeza, dolor en los huesos, o malestar abdominal. Cuando está presente, la persona debe acudir al médico de inmediato para una evaluación
  • Las mujeres deben someterse a la vigilancia del cáncer de mama, con la RM de mama anual y semestral examen clínico de mama a partir de los años 20 a 25 años. El uso de las mamografías ha sido controversial debido a exposición a la radiación y la sensibilidad limitada. Cuando se incluyen, las mamografías anuales deben alternar con resonancia magnética de mama, con una modalidad cada seis meses.

A continuación se sugiere:

  • Los adultos deben someterse a pruebas de rutina para el cáncer colorrectal, con la colonoscopia cada dos o tres años, comenzando a más tardar 25 años de edad.
  • Las personas deben considerar la vigilancia órgano-específica basada en el patrón de cáncer observada en su familia.

Hay alguna evidencia de que TP53 mutaciones confieren una mayor sensibilidad a las radiaciones ionizantes [ Hisada et al 1998 , Varley 2003 , Wang et al 2003 , Cohen et al 2005 ]. Por lo tanto, las personas con mutaciones en la línea germinal TP53 deben evitar o reducir al mínimo la exposición a la radiación diagnóstica y terapéutica cuando sea posible.

También se anima a las personas con LFS para evitar o reducir al mínimo la exposición a carcinógenos conocidos o sospechosos, entre ellos la exposición al sol, el consumo de tabaco, la exposición ocupacional, y el uso excesivo de alcohol, ya que los efectos de las exposiciones cancerígenas y la línea germinal TP53 mutaciones pueden ser acumulativos. Por ejemplo, los individuos con una línea germinal TP53 mutación que fuman cigarrillos han demostrado ser significativamente mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón que los individuos con una línea germinal TP53 mutación que no fuman.

GEN O REGIÓN ESTUDIADA


  • TP53