En estos últimos años, se han asociado más de 25 genes con el HBC y se espera que surjan nuevas asociaciones. La mayoría de los genes HBC identificados codifican para proteínas que participan en las vías de mantenimiento del genoma, las cuales están conectadas con BRCA1 y BRCA2. Por ejemplo, encontramos genes como: ATM, BARD1, CHEK2, MLH1, PALB2, PTEN, TP53, FANCC y FANCM.

Los genes BRCA1 y BRCA2 producen dos proteínas de gran tamaño que, junto con otras proteínas, como PALB2, forman un complejo molecular con función reparadora de ADN. La alteración de la función y estructura de las proteínas BRCA1 y BRCA2 conduce a inestabilidad genómica y puede inducir el desarrollo de tumores.

Las variantes patogénicas de la línea germinal en los genes BRCA1 y BRCA2 se heredan de manera autosómica dominante, es decir, la presencia de una sola copia de una variante en estos genes aumenta notablemente el riesgo de desarrollar HBC. Son variantes que truncan y/o inactivan las proteínas BRCA1 y BRCA2 e incluyen: mutaciones sin sentido, mutaciones de cambio de sentido, pequeñas inserciones o deleciones, grandes reordenamientos y alteraciones de “splicing”.

El riesgo de cáncer de mama puede diferir en función de los genes afectados, las variantes y entre familias. Debido a la cantidad de genes y variantes que están siendo relacionados con el HBC, actualmente no es posible proporcionar una estimación del riesgo individual precisa. Sin embargo, podemos considerar que las personas portadoras de variantes patogénicas en los genes BRCA1 y BRCA2 tienen un riesgo aumentado de padecer cáncer de mama y otros cánceres.

Se estima que el riesgo, tanto de cáncer de mama como de ovario, es mayor en mujeres portadoras de variantes patogénicas en BRCA1 en comparación con mujeres portadoras de variantes en BRCA2. Las mujeres portadoras de mutaciones patogénicas en BRCA1 tienen un riesgo de cáncer de mama del 59% y un 34% de riesgo de sufrir cáncer de ovario a los 70 años. Estos riesgos pueden variar según la población, pero siempre son significativamente elevados si se compara con los riesgos de la población general. En cambio, los hombres portadores de una mutación en la línea germinal del gen BRCA2, tienen un riesgo acumulado estimado de padecer cáncer de mama del 7% a la edad de 80 años.

Hay varios factores que pueden repercutir sobre el riesgo individual de desarrollar HBC. Es importante que su médico o profesional de la salud evalúe todos estos factores para poder dar una estimación lo más precisa posible de su riesgo de HBC. Entre estos factores destacan:

Edad: como hemos mencionado, el riesgo de desarrollar cáncer de mama depende de la edad. Generalmente los cánceres de mama en mujeres con susceptibilidad genética aparecen más pronto que en mujeres con cáncer de mama esporádico.
Historia familiar: el riesgo de cáncer de mama se incrementa conforme aumenta el número de familiares de primer grado afectados por cáncer de mama, ovario u otros cánceres relacionados.
Historia reproductiva: el riesgo de cáncer de mama aumenta cuando la mujer ha sufrido una menarquia temprana y/o una menopausia tardía. Además, se reduce por la presencia de un embarazo temprano a término. La lactancia materna también reduce el riesgo de cáncer de mama en portadoras de mutaciones BRCA1.
Anticonceptivos orales: el uso de anticonceptivos orales reduce el riesgo de cáncer de ovario en la población general y también en los portadores de variantes patógenas en los genes BRCA1 y BRCA2.
Consumo de alcohol: el consumo de alcohol aumenta el riesgo de sufrir cáncer de mama.
Otros genes: hay otros genes que pueden contribuir al riesgo de desarrollar cáncer de mama y ovario como TP53, PTEN/MMAC1 y STK11 (para cáncer de mama y ovario) y MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 (para cáncer de ovario).

En individuos de ascendencia judía askenazí suele recomendarse el estudio de tres variantes BRCA1 c.5266dup (5382insC, rs80357906), BRCA1 c.68_69del (185delAG, rs80357914) y BRCA2 c.5946del (6174delT, rs80359550), que juntas representan hasta el 99% de las variantes patogénicas identificadas en esta población. La variante c.1687C>T (rs80356898), en el gen BRCA1, es la variante más común en personas procedentes de Europa. Además de estas tres variantes, se han identificado más de 3.000 variantes patogénicas en BRCA1 y sobre 4.000 en BRCA2 que se recogen en las bases de datos ClinVar y BRCA Exchange.

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