Alfa-distroglicopatia congénita e síndrome de Walker-Warburg

As doenças distroglicanas estão associadas a mutações em diferentes genes que causam uma modificação pós-tradução defeituosa do alfa-distroglicano. Ambos são genética e fenotipicamente heterogêneos. Na nomenclatura atual, esses fenótipos são conhecidos como a série "MDDG" e incluem formas leves a graves de distrofia muscular congênita e formas leves de distrofia muscular da cintura escapular.

As distroglicanopatias são caracterizadas por uma variedade de anormalidades no desenvolvimento do cérebro, que podem ser identificadas na ressonância magnética, e incluem lisencefalia, cistos cerebelares, hipoplasia pontina e concavidade posterior do tronco cerebral.

A distrofia muscular congênita-distroglicanopatia com anormalidades cerebrais e oculares (tipo A ou MDDGA) inclui os fenótipos mais graves, conhecidos como síndrome de Walker-Warburg e distrofia muscular congênita de Fukuyama e um fenótipo mais brando chamado doença músculo-olho-cérebro. < / p>

A distrofia muscular congênita-distroglicanopatia com ou sem retardo mental (tipo B ou MDDGB) também é geneticamente heterogênea. Os fenótipos do tipo B são menos graves do que o tipo A, mas mais graves do que o tipo C (distrofia muscular-distroflucanopatia da cintura escapular).

Dentro dos tipos A ou MDDGA podemos distinguir:

1- Distrofia muscular congênita de Fukuyama: uma das doenças autossômicas recessivas mais comuns no Japão (0,7 a 1,2 por 10.000 nascimentos). É caracterizada por hipotonia, fraqueza generalizada, atraso grave no desenvolvimento, convulsões, microcefalia e níveis elevados de CK.

O eletroencefalograma é anormal neste distúrbio e mostra atividade epileptiforme. A disgenesia cortical é detectada por tomografia computadorizada ou ressonância magnética cerebral. As lesões específicas são paquigiria e polimicrogiria nas regiões temporal e occipital. Hiperintensidades transitórias de T2 aparecem na substância branca e podem ocorrer hipoplasia da protuberância e cistos cerebelares. O envolvimento ocular é limitado à miopia simples, sem alterações estruturais.

O locus para o gene da distrofia muscular congênita de Fukuyama (MDDGA4) (gene FKTN) está localizado no cromossomo 9q31-33. A respectiva proteína, fukutin, é secretada para fora da célula e pode ser um componente da membrana extracelular que fortalece as membranas musculares. Estudos patológicos do cérebro sugeriram que a fucutina é um componente da membrana basal. As mutações FKTN também foram associadas a cardiomiopatia dilatada grave, juntamente com uma forma leve de distrofia muscular da cintura e extremidades. Além disso, mutações do gene FKTN foram identificadas em crianças com um fenótipo LGMD e inteligência normal e estrutura cerebral chamada distrofia muscular-doença distroglicana (membro da cintura) tipo C4 (MDDGC4).

2- Síndrome de Walker-Warburg: tipo de DMC associado a displasia ocular, hidrocefalia e malformações cerebrais. As anomalias oculares incluem catarata, hipoplasia do nervo óptico, opacidade da córnea e displasia ou descolamento da retina. A concentração sérica de CK é leve a moderadamente elevada nesse distúrbio e os achados eletrodiagnósticos são miopáticos. A ressonância magnética cerebral mostra substância branca hipodensa, cerebelo e protuberância hipoplásica, dilatação ventricular (com ou sem hidrocefalia) e desenvolvimento cortical anormal conhecido como lisencefalia tipo II. Outras malformações incluem o cisto de Dandy-Walker, às vezes associado a encefaloceles posteriores. A sobrevida média é de apenas quatro meses.

O fenótipo Walker-Warburg está associado a mutações nos genes POMT1, POMT2, FKTN, FKRP, POMGNT1, LARGE, ISPD, GTDC2 e DAG1. Essas mutações causam uma glicosilação defeituosa do complexo alfa-distroglicano. Na terminologia atual, WWS associado a mutações POMT1 é designado como distroflucanocanopatia muscular (congênita com anormalidades cerebrais e oculares) tipo A1 (MDDGA1). Outras mutações no gene POMT1 estão relacionadas a um fenótipo mais brando de distrofia muscular congênita com microcefalia e retardo mental, mas sem as manifestações oculares ou malformações cerebrais estruturais de WWS. Além disso, as mutações genéticas POMT1 e POMT2 foram identificadas em crianças com subtipos de distrofia muscular autossômica recessiva da cintura e extremidades (MDDGC1 e MDDGC2).

3- Doença músculo-olho-cérebro (MEB): tem um fenótipo mais brando do que WWS. O distúrbio é especialmente comum na Finlândia.

Pacientes com MEB geralmente têm hipotonia, miopia progressiva grave desde a infância e atraso no desenvolvimento. Retina pálida, eletrorretinograma baixo ou plano e falha visual relacionada à degeneração retinal se desenvolvem com a idade avançada. As convulsões são comuns e o comprometimento cognitivo costuma ser grave. Aproximadamente aos cinco anos de idade, a capacidade motora dos pacientes diminui e eles começam a sofrer de contraturas e spsticidade.

Os achados laboratoriais na doença MEB incluem um nível elevado de CK no soro. Uma eletromiografia pode mostrar sinais miopáticos e o eletroencefalograma é sempre anormal. A ressonância magnética mostra lisencefalia, embora seja menos grave do que na WWS; O tronco cerebral em a doença meb é caracteristicamente plana. Ventriculomegalia e hipodensidade da substância branca também podem ser observadas. Os potenciais evocados visuais são atrasados ​​e gigantes (& gt; 50 & micro; v) na maioria dos pacientes.

A biópsia muscular geralmente mostra alterações distróficas, embora possam ser mínimas. A imunohistoquímica mostra distrofina normal e outras proteínas associadas à distrofina, exceto para alfa-distroglicano deficiente.

O fenótipo clínico de MEB pode ser causado por mutações genéticas de POMGNT1, FKRP, POMT2, POMT1, FKTN e LARGE. Na terminologia atual, a doença músculo-olho-cérebro relacionada a POMGNT1 é designada como distrofílica-distroflucanopatia muscular (congênita com anormalidades cerebrais e oculares) tipo A3 (MDDGA3).

Genes analisados

FKTN POMGNT1 POMT1 POMT2

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