CCR5Delta32 e suscetibilidade à infecção por HIV

CCR5 actua como um importante co-receptor utilizado pelo HIV para a entrada celular nos linfócitos TCD4+. A presença de uma eliminação natural de 32 pares de bases no gene CCR5, conhecido como CCR5Delta32, resulta num receptor truncado que não é expresso na superfície dos linfócitos, impedindo assim o acesso viral e conferindo resistência à infecção.

O VIH continua a ser um grande problema de saúde pública mundial envolvendo 1,5 milhões de indivíduos recém-diagnosticados em 2020, e uma mortalidade de 680000 durante o mesmo ano, apesar de melhorias nas medidas de transmissão e no conhecimento da biologia do VIH. O VIH invade e destrói os linfócitos TCD4+ (também chamados Th) e, em menor grau, outras células do sistema imunitário. Com o tempo, a infecção progride até à falha do sistema imunitário, permitindo o desenvolvimento de infecções oportunistas e de cancros que ameaçam a vida, sob a forma da doença conhecida como Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA).

Para invadir os linfócitos Th, o VIH-1 (o mais comum) pode usar os co-receptores CCR5, CXCR4, ou ambos. No entanto, a quantidade de CCR5 na superfície das células T CD4+ é um regulador chave da inafectabilidade celular, e um determinante crítico da progressão da doença. CCR5 é um receptor de quimiocinas, moléculas responsáveis por atrair outros tipos de células para certas partes do corpo, principalmente envolvidas na vigilância imunológica e respostas inflamatórias.

A expressão do co-receptor CCR5 na superfície da célula pode ser evitada por uma variante genética natural que consiste numa supressão de 32 pares de bases. Esta variante gera um co-receptor de entrada não funcional para o VIH que não promove a fusão entre o vírus e a membrana celular alvo, prevenindo assim a infecção e a patogénese. Os transportadores de dois exemplares (1% dos europeus) estão altamente protegidos contra infecções, embora estas não estejam completas, uma vez que foram relatados casos raros de infecção nestes indivíduos. No caso de portadores de uma única cópia desta variante, parece estar associada a uma carga viral reduzida, a uma taxa mais lenta de perda linfocitária e, portanto, a uma progressão retardada para a SIDA. Além disso, teriam uma melhor resposta virológica à terapia anti-retroviral.

CCR5Delta32 é principalmente observado nas populações europeias (10%), especialmente no norte, como a Finlândia e Rússia (16%), Islândia (15%), Suécia (14%), Dinamarca (13%), norte de França (14%) e Noruega (10%), enquanto é menos prevalecente no sul e no Mediterrâneo, como Espanha (7%), Itália (5% 6%), Portugal (5,2%) e Sardenha (4%). Foi também observado noutras populações de ascendência europeia relacionadas com movimentos migratórios na África do Sul (13%) ou no Chile (12%), bem como em afro-americanos, embora com uma baixa incidência (2%) e em algumas populações judaicas, especialmente Ashkenazi (11-20%). Está praticamente ausente nos africanos subsarianos, asiáticos e nativos americanos.

Genes analisados

CCR5

Bibliografia

Jasinska AJ et al CCR5 as a Coreceptor for Human Immunodeficiency Virus and Simian Immunodeficiency Viruses: A Prototypic Love-Hate Affair. Front Immunol. 2022;13:835994.

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Matti C et al. CCR5 deficiency/CCR5?32: resistant to HIV infection at the cost of curtailed CD4 + T cell memory responses. EMBO J. 2020 Aug 3;39(15):e105854.

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