El síndrome de Lynch (SL) fue el primer síndrome oncológico familiar descubierto y uno de los cánceres hereditarios más comunes asociado a un mayor riesgo de cáncer colorrectal (CCR), cáncer de endometrio y otras neoplasias malignas no clásicamente vinculadas al SL como el sarcoma de tejidos blandos, los tumores de células germinales, el mesotelioma, el melanoma y los tumores del SNC, entre otros.

En las células, el sistema de reparación de errores de apareamiento del ADN o mismatch repair (MMR) consiste en una serie de pasos secuenciales de reconocimiento del daño en el ADN, eliminación del daño y síntesis de ADN en el sitio mal apareado que garantiza que se preserva la fidelidad del ADN.

La prevalencia del síndrome de Lynch en la población general se sitúa en torno al 0.35%. Se estima que una de cada 700 a 750 personas, aproximadamente, podría ser portadora de una variante en uno de los genes PMS2 y MSH6. Mientras que una entre 1900 y 2800 personas, aproximadamente, podría tener una copia de alguna mutación en MLH1 o en MSH2, que son los dos genes MMR más frecuentemente alterados en pacientes con CCR no polipósico (Biller et al., 2019).

La mayoría de los pacientes con SL afectados heredan una mutación germinal en uno de los 4 genes MMR que son MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. En los pacientes con SL, suelen producirse mutaciones somáticas adicionales que inactivan la copia funcional restante del gen MMR afectado por la mutación de la línea germinal. Hay un quinto gen que no analizamos aquí, y que se ha relacionado con el SL. Este gen no es un gen MMR, se conoce como EPCAM y codifica para la molécula de adhesión celular epitelial. Las mutaciones de EPCAM parece ser que son las menos habituales, representando por debajo de un 10% de los casos de SL (Idos y Valle, 2021).

En este análisis se incluyen sobre unas 700 variantes patogénicas en total de los genes MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, cuya patogenicidad fue definida por el grupo de expertos que constituye la Sociedad Internacional de Cáncer Hereditario Gastrointestinal o The International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumours (InSiGHT) y/o están clasificadas como potencialmente patogénicas en la base de datos ClinVar.

El SL sigue un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que la presencia de una variante patogénica en los genes MMR mencionados puede aumentar el riesgo de desarrollar el síndrome. El riesgo de desarrollar cánceres relacionados con el SL en portadores de mutaciones patogénicas MMR depende del gen mutado, por ejemplo, las mutaciones en MLH1 y MSH2 aumentan notablemente el riesgo de CCR (el riesgo medio de CCR en hombres con mutaciones en MLH1 y MSH2 hasta los 75 años es del 57% y 51%, respectivamente; las mujeres, tienen un 48% y 47% de riesgo de CCR si portan una mutación patogénica en MLH1 o MSH2, respectivamente). Por otro lado, las mutaciones MSH6 y PMS2 tienen un impacto menor en la predisposición al CCR y otras neoplasias malignas relacionadas con el SL (~20% y ~10% de los portadores de MSH6 y PMS2, respectivamente, desarrollan CCR antes de los 75 años). El riesgo global de cáncer hasta los 75 años también es mayor en los portadores de MLH1 o MSH2 (~70-85%) en comparación con el riesgo que presentan los portadores de MSH6 (60%), y los portadores de PMS2 (~20%) (Cerretelli et al., 2020).

La prevalencia de SL varía según la población, y se han identificado más de 50 mutaciones fundadoras. Una mutación fundadora es una variante genética que tiene una alta frecuencia en un grupo aislado geográfico/cultural específico. En el gen MLH1, c.112A>C (p.Asn38His, rs63750580) es una mutación fundadora de origen holandés. Esta variante reduce la actividad y la expresión de la proteína MLH1. Otra variante de MLH1 es, c.454-1G>A (rs193922370) que es más frecuente en la parte oriental de Finlandia.

La variante c.545+3A>G (rs267607760) se ha observado en Italia, en la región del Quebec (Canadá) donde se introdujo por antepasados italianos y en Brasil (Ponti et al., 2015). Otra mutación que posiblemente haya tenido un efecto fundador en Italia es c.731G>A (p.Gly244Asp, rs63750303) que produce la sustitución de una glicina, muy conservada en todos los vertebrados, por ácido aspártico en el codón 244 de la proteína MLH1 (Lastella et al., 2011).

Respecto al gen MSH2, se incluye el estudio de 4 variantes con que podrían tener un efecto fundador en diferentes áreas geográficas: c.942+3A>T (rs193922376) (Terranova, Canadá), c.1165C>T (rs587779075) (Quebec, Canadá), c.1906G>C, y c.2063T>G (rs63749993) (Isla de Tenerife, España).

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