Metotrexato en artritis reumatoide (Reacciones adversas)

El metotrexato es un análogo estructural del ácido fólico utilizado ampliamente en el tratamiento de algunos tipos de cáncer y enfermedades reumáticas, como la artritis reumatoide. La presencia de efectos adversos es relativamente habitual, siendo el gen MTHFR uno de los más estudiados, implicado directamente en el metabolismo del metotrexato y del ácido fólico.

El metotrexato es un fármaco de los llamados antimetabolitos que tiene varias indicaciones. Se utiliza para tratar la artritis reumatoide, la psoriasis grave, determinados tipos de cáncer (linfomas, leucemias, útero, mama, pulmón, cabeza y cuello) y también es utilizado como inmunosupresor en trasplantes de órganos para evitar el rechazo. El metotrexato puede tratar la artritis reumatoide al disminuir la actividad del sistema inmunitario. El metotrexato trata el cáncer retardando el crecimiento de células cancerosas. El metotrexato trata la psoriasis retardando el crecimiento de células cutáneas para interrumpir la descamación. El metotrexato se utiliza para evitar el rechazo del injerto en trasplantes ya que disminuye la actividad del sistema inmunitario.

El metotrexato también se usa a veces para tratar la enfermedad de Crohn, la esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunes y otras afecciones que se desarrollan cuando el sistema inmunitario ataca a las células sanas en el cuerpo por error.

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MECANISMO DE ACCIÓN

Antineoplásico e inmunosupresor antagonista del ácido fólico. Interfiere en procesos de síntesis de ADN, reparación y replicación celular; puede disminuir el desarrollo de los tejidos malignos sin daño irreversible en tejidos normales.

CONTRAINDICACIONES

Embarazo, lactancia, varicela existente o reciente, herpes zoster. Deberá evaluarse la relación riesgo-beneficio en presencia de ascitis, obstrucción gastrointestinal, derrame peritoneal o pleural, disfunción renal, depresión de la médula ósea, antecedentes de gota, cálculos renales, disfunción hepática, infección, úlcera péptica y colitis ulcerosa. También debe tenerse precaución en pacientes sometidos a tratamiento con fármacos citotóxicos o radioterapia.

EFECTOS SECUNDARIOS

Muchas reacciones adversas son inevitables y representan su acción farmacológica; por ejemplo, leucopenia y trombocitopenia, que se emplean como indicadores de la eficacia de la medicación y facilitan el ajuste de la dosificación individual. Requieren atención médica sólo si persisten o son molestas: anorexia, náuseas y vómitos. Son de incidencia más frecuente y requieren atención médica: melena, hematemesis, diarrea, hematuria, artralgias y edemas. Con la administración intratecal pueden aparecer: visión borrosa, confusión, mareos, somnolencia, cefaleas, crisis convulsivas o cansancio no habitual. La alopecia no requiere atención médica. Indican posible toxicidad del sistema nerviosos central: visión borrosa, confusión, mareos y cefaleas. Los efectos secundarios tienen mayor tendencia a producirse en pacientes muy jóvenes o ancianos.

Cuando se utiliza como antineoplásico los efecto secundarios que se pueden desarrollar son los siguientes: Leucocitopenia, trombocitopenia, anemia; dolor de cabeza, fatiga, somnolencia, parestesia; complicaciones pulmonares debidas a alveolitis intersticial/neumonitis (síntomas típicos: malestar general, tos irritante y seca; dificultad respiratoria que progresa a disnea de reposo, dolor torácico, fiebre); pérdida de apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, inflamación y ulceración de la membrana mucosa de la boca y la garganta, estomatitis, dispepsia, diarrea; exantema, eritema, prurito; aumento de las enzimas hepáticas (ALAT, ASAT, fosfatasa alcalina y bilirrubina).

Si se produce una sobre dosis de metotrexato se debe rescatar con ácido folínico mediante infusión intravenosa en dosis de hasta 75 mg en las primeras 12 horas seguido de ácido folínico 15 mg oral o intravenosos cada 6 horas al menos 4 dosis hasta que los niveles séricos de metotrexato sean menores de 5x10 -7 M. Se ha publicado un tratamiento con carboxipeptidasa G2 intravenosa e intratecal para acelerar el aclaramiento del metotrexato.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

La administración simultánea de metotrexato intratecal con aciclovir puede producir anomalías neurológicas. Aumenta el riesgo de hepatotoxicidad con el alcohol o medicamentos hepatotóxicos. El metotrexato aumenta la concentración de ácido úrico en sangre, por lo que resulta necesario readecuar la dosificación de alopurinol, colchicina o probenecid. Aumenta la actividad anticoagulante y el riesgo de hemorragias por disminuir la síntesis hepática de los factores de coagulación, por lo que se regulará la dosis de anticoagulantes derivados de la cumarina. El uso de AINE aumenta el riesgo de agranulocitosis (fenilbutazona). La asparaginasa puede bloquear los efectos del metotrexato al inhibir la replicación celular. La administración de citarabina después de iniciada la terapéutica con metotrexato puede producir un efecto citotóxico sinérgico. El ácido fólico puede interferir con los efectos antifolato del metotrexato. La kanamicina oral aumenta la absorción del metotrexato oral. La neomicina oral disminuye la absorción del metotrexato oral. El probenecid y salicilatos pueden inhibir la excreción renal del metotrexato. La pirimetamina, triamtereno o trimetoprima pueden aumentar los efectos tóxicos del metotrexato debido a sus acciones similares como antagonistas del ácido fólico.

NOMBRES COMERCIALES

  • Rheumatrex®
  • Trexall®
  • Bertanel®
  • Metoject®
  • Emthexate®

Genes analizados

MTHFR

Bibliografía

Chen Y, Zou K, Sun J, Yang Y, Liu G. Are gene polymorphisms related to treatment outcomes of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis? A systematic review and meta-analysis. Pharmacogenomics, 2017; 18(2):175–95.

van Ede AE, Laan RF, Blom HJ, Huizinga TW, Haagsma CJ, Giesendorf BA, et al. The C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: a genetic risk factor for methotrexate-related elevation of liver enzymes in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum, 2001; 44(11):2525–30.

Shao W, Yuan Y, Li Y. Association Between MTHFR C677T Polymorphism and Methotrexate Treatment Outcome in Rheumatoid Arthritis Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Genet Test Mol Biomarkers, 2017; 21(5):275–85.

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