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ENFERMEDADES HEREDITARIAS MONOGÉNICAS

           

Acidemia Glutárica tipo 2

La deficiencia múltiple de acil CoA-deshidrogenasa (MADD) o acidemia glutárica tipo II es una alteración de la oxidación de los ácidos grasos y los aminoácidos.

Se trata de un trastorno clínicamente heterogéneo con una presentación neonatal grave con acidosis metabólica, miocardiopatía y hepatopatía, o casos de enfermedad leve de la infancia o la edad adulta como descompensaciones metabólicas episódicas, debilidad muscular e insuficiencia respiratoria.

La prevalencia se estima en 1/200.000 nacidos, con grandes variaciones entre países y etnias.

Los pacientes con MADD se agrupan en tres fenotipos clínicos amplios:

1) Inicio neonatal con anomalías congénitas. Prematuros con hipoglucemia no cetósica grave, hipotonía, hepatomegalia y acidosis metabólica grave con inicio de la clínica las primeras 24 horas de vida, que puede llegar a ocasionar la muerte durante la primera semana de vida.

Suelen asociar riñones displásicos con múltiples quistes, rasgos dismórficos (orejas de implantación baja, frente alta, hipertelorismo y región mediofacial hipoplásica), así como pies en mecedora y anomalías en genitales externos.

2) aparición neonatal sin anomalías (estas dos en conjunto se llaman MADD-grave [S]). Clínica de hipotonía, taquipnea, hepatomegalia, acidosis metabólica e hipoglucemia hipocetósica durante las primeras 24-48 horas.
Miocardiopatía grave suele ser la causa de la muerte durante las primeras semanas de vida.

3) de aparición leve y/o tardía (MADD-leve [M]). Espectro clínico amplio desde vómitos, acidosis metabólica e hipoglucemia hipocetósica durante los primeros meses, hasta aparición durante adolescencia o edad adulta de síndrome pseudo-Reye agudo con cetoacidosis y miopatía por almacenamiento de lípidos.

El programa de cribado neonatal está disponible en algunos países.

El análisis de los ácidos orgánicos en orina pone de manifiesto incrementos de diversas combinaciones de ácidos dicarboxílicos, ácido glutárico, ácido etilmalónico, 2-hidroxiglutarato y conjugados de la glicina. En sangre se observa un incremento de acilcarnitinas de C4-C18, si bien los pacientes pueden presentar una disminución grave de carnitina, lo cual puede limitar el grado de estas anomalías. El flujo oxidativo de ácidos grasos en los fibroblastos y el análisis de acilcarnitina en los fibroblastos tras la incubación con ácido palmítico suelen ser anómalos.

La confirmación diagnóstica se obtiene mediante el análisis de las mutaciones. La MADD está causada por mutaciones en los genes ETFA (15q23-q25), ETFB (19q13.3-q13.4) y ETFDH (4q32-q35), que codifican para las subunidades alfa y beta de la flavoproteína de transferencia electrónica (ETF) y la ETF-coenzima Q-oxidorreductasa. La disfunción de cualquiera de estas dos flavoproteínas provoca la alteración de la oxidación de los ácidos grasos.

Se recomienda el consejo genético. Es posible realizar un diagnóstico prenatal cuando se han identificado dos mutaciones patogénicas en la familia. La MADD se hereda como carácter autosómico recesivo.
La MADD-S es invariablemente mortal. Los fenotipos más leves tienen un pronóstico más favorable.

El tratamiento de los fenotipos más graves consiste en la restricción de grasas y de proteínas y la adopción de una dieta rica en carbohidratos. Es esencial evitar estrictamente el ayuno. Se debe contar con regímenes de urgencia para cualquier descompensación metabólica. El suplemento de riboflavina es un tratamiento muy eficaz para pacientes con rr-MADD, y en algunos casos también lo es el suplemento de CoQ10.

GEN O REGIÓN ESTUDIADA


  • ETFDH