CCR5Delta32 y susceptibilidad a la infección por VIH

CCR5 actúa como un importante correceptor utilizado por el VIH para la entrada celular en los linfocitos TCD4+. La presencia de una deleción natural de 32 pares de bases en el gen CCR5 conocida como CCR5Delta32, produce un receptor truncado que no se expresa en la en la superficie de los linfocitos, impidiendo así el acceso del virus y confiriendo resistencia a la infección.

El virus VIH continúa siendo uno de los principales problemas de la salud pública mundial implicando a 1.5 millones de individuos nuevos diagnosticados en 2020, y una mortalidad de 680000 durante el mismo año, pese a las mejoras en las medidas de transmisión y el conocimiento de la biología del mismo. El VIH invade y destruye los linfocitos TCD4+ (también denominados Th) y en menor medida otras células del sistema inmunológico. Con el tiempo la infección progresa hacia el fallo del sistema inmune, lo que permite que se desarrollen infecciones oportunistas y cánceres potencialmente mortales, en la forma de la enfermedad conocida como Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).

Para invadir los linfocitos Th, el VIH-1 (el más frecuente) puede emplear los correceptores CCR5, CXCR4, o ambos. No obstante, la cantidad de CCR5 en la superficie de las células T CD4+ es un regulador clave de la inafectabilidad celular, y un determinante crítico de la progresión de la enfermedad. CCR5 es un receptor de quimioquinas, moléculas encargadas de la atracción de otros tipos de células a determinadas partes del organismo, principalmente involucrado en la vigilancia inmunológica y en la respuesta inflamatoria.

 La expresión del correceptor CCR5 en la superficie celular puede verse impedida por una variante genética natural consiste en una deleción de 32 pares de bases. Esta variante genera un correceptor de entrada no funcional para el VIH que no favorece la fusión entre el virus y la membrana de la célula diana, evitando así la infección y la patogénesis. Los portadores de dos copias (1% de europeos) están muy protegidos de la infección, aunque no es completa, ya que se han notificado casos raros de infección en estas personas. En el caso de presentar una sola copia de esta variante, parece asociarse a una carga viral reducida, una tasa más lenta de pérdida de linfocitos y por tanto a un retraso en la progresión al SIDA. Además, presentarían una mejor respuesta virológica a la terapia antirretroviral.

CCR5Delta32 se observa principalmente en población europea (10%) sobre todo en el norte como Finlandia y Rusia (16%), Islandia (15%), Suecia (14%), Dinamarca (13%), norte de Francia (14%) o Noruega (10%), mientras que presenta menor incidencia en el sur y el Mediterráneo, como España (7%), Italia (5 6%), Portugal (5,2%) o Cerdeña (4%). También se ha observado en otras poblaciones de ascendencia europea relacionadas con movimientos migratorios en Sudáfrica (13%) o Chile (12%), así como en afroamericanos, aunque con una incidencia baja (2%) y en algunas poblaciones judías, especialmente asquenazi (11-20%). Prácticamente está ausente en los africanos subsaharianos, asiáticos y nativos americanos.

Genes analizados

CCR5

Bibliografía

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Scheller SH et al. Biallelic, Selectable, Knock-in Targeting of CCR5 via CRISPR-Cas9 Mediated Homology Directed Repair Inhibits HIV-1 Replication. Front Immunol. 2022;13:821190.

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