遺伝性腫瘍（CHEK2遺伝子)

CHEK2に関連する遺伝性のがん感受性は、キナーゼCHK2の機能を低下させるヘテロ接合性バリアントによって引き起こされます。常染色体優性遺伝で伝達され、特に女性の乳がん、そして程度は低いものの前立腺がんのリスクを高めます。DNA損傷応答の障害は、ゲノム損傷の蓄積と腫瘍形成を促進します。

CHEK2遺伝子は、DNA二本鎖切断によって活性化されるチェックポイントキナーゼCHK2、すなわち腫瘍抑制タンパク質をコードしています。ATMによってリン酸化された後、p53、BRCA1などのタンパク質に作用し、細胞周期の停止、修復の促進、またはアポトーシスの誘導を行います。

機能喪失型病原性バリアントは、この応答を低下させ、遺伝子変化の蓄積を可能にします。浸透率は不完全であり、バリアント、家族歴、その他の修飾因子に依存します。乳がんの平均リスクは20〜30％と推定されていますが、通常は15〜40％の範囲で変動します。前立腺がんのリスクは約2倍に増加すると考えられています。その他の腫瘍に対する臨床的に関連のあるリスクは確認されていません。c.1100delCバリアントは特に北ヨーロッパで頻繁に見られ、オランダでは1％近くに達します。

発症者は腫瘍ができる前に症状を示しません。乳がんは成人期に発症することが多く、エストロゲン受容体陽性であることが頻繁であり、また、若年で診断された場合、反対側の乳房に二次腫瘍ができるリスクも高まります。男性では前立腺がんを発症することがあり、男性乳がんのわずかな増加も報告されています。発症年齢や経過は様々であり、多くの発症者は生涯がんを発症することはありません。

遺伝的素因を根絶する治療法はありません。管理は、個々のリスクを評価し、早期発見を促進することに基づいています。女性では、通常40歳から年1回のマンモグラフィーが推奨されます。家族歴や地域のガイドラインによっては、30〜35歳からMRIが考慮される場合があります。リスク低減乳房切除術はルーチンでは指示されず、選択された症例に限定されます。男性では、特に家族歴がある場合、40歳から年1回のPSA検査が考慮されることがあります。大腸がんやその他の腫瘍については、集団検診の推奨事項が適用されます。がんは通常のプロトコルに従って治療され、CHEK2のバリアントのみを理由にPARP阻害剤を含む標的療法の指示を示す十分なエビデンスはありません。