メチルマロン酸尿症・ホモシスチン尿症 cblD型

メチルマロン酸血症およびホモシスチン尿症、cblD型（cblD）は、ビタミンB12代謝のまれな遺伝性疾患であり、MMADHC遺伝子の変異によって引き起こされます。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、細胞内でのビタミンB12の代謝と輸送に関与しています。

cblD欠損症は、ビタミンB12（コバラミン）の細胞内代謝における、非常にまれな常染色体劣性遺伝の先天性代謝異常であり、文献に記載されている症例は少なく、MMADHC遺伝子の病原性バリアントによって引き起こされます。この遺伝子から産生されるタンパク質は、処理されたコバラミンを細胞内の正しい場所へ導く責任を負います。コバラミンをミトコンドリアに送り、アデノシルコバラミン（AdoCbl）に変換させるか、細胞質に送り、メチルコバラミン（MeCbl）に変換させます。これら2つの活性型B12は、2つの異なる酵素の機能に不可欠です。

MMADHCタンパク質が欠陥している場合、この重要な輸送システムは機能不全に陥ります。具体的な変異によって、AdoCbl、MeCbl、またはその両方の欠損が生じる可能性があります。これにより、メチルマロン酸、ホモシステイン、またはその両方が蓄積し、正常な発達および細胞機能が妨げられます。cblD型は、cblCなどの他のコバラミン欠損症よりも著しくまれであり、その正確な発生頻度は確立されていません。臨床的なサブタイプの存在により、その診断と特徴づけは複雑になっています。

cblDの臨床像は、発症時期と重症度の両方において非常に多様であり、生化学的欠損に基づいて3つの主要なサブタイプに分類されます。

• cblD-MMA/HC複合型または古典的形態：メチルマロン酸とホモシステインの複合的な上昇。症状には、発達遅延、脳症、痙攣、知的発達の低下、眼振、巨赤芽球性貧血が含まれます。思春期に症状が出現する症例もいくつか報告されています。

• cblD-MMA単独型：患者はメチルマロン酸尿症のみを呈します。嘔吐、倦怠感、代謝性アシドーシスなどの単独型MMAの典型的な症状が現れます。

• cblD-HC単独型：患者はホモシスチン尿症のみを呈します。症状には、発達遅延、学習障害、血栓塞栓性イベント（血栓）が含まれます。

cblDの治療法は、患者特有の生化学的プロファイルに合わせて調整され、根本的な代謝異常の是正を目的としています。生涯にわたる主要な治療法は、高用量のヒドロキソコバラミン（OHCbl）の投与ですが、反応性は個人差があります。ホモシステイン高値の患者には、代替の代謝経路を提供するために経口ベタインが投与されます。ホリナート酸やデキストロースも使用されることがあります。L-カルニチンの補給は、メチルマロン酸の毒性蓄積の管理を助けるために使用されます。特にメチルマロン酸尿症の有意な成分を持つ患者では、タンパク質制限食がしばしば必要となります。