遺伝性癌（PALB2遺伝子）

PALB2遺伝子（よく知られたBRCA2遺伝子の重要な協力因子）の病原性バリアントは、細胞がDNA損傷を修復する能力に影響を与えます。この機能不全は、個人が一生涯にわたって、特に乳がん、膵臓がん、卵巣がんを発症するリスクを大幅に高めます。

PALB2（BRCA2 のパートナーおよび局在化因子）遺伝子は、腫瘍抑制因子として機能するタンパク質をコードしています。このタンパク質は、BRCA2 タンパク質と直接連携して損傷した DNA を修復し、これはがんにつながる可能性のある制御不能な細胞増殖を防ぐために不可欠なプロセスです。個人が PALB2 の 2 つのコピーのいずれかに病原性バリアントを遺伝すると、この DNA 修復メカニズムは損なわれ、がんに対する感受性が高まります。PALB2 の病原性バリアントを持つ個人における乳がんの発生率は、BRCA2 変異を持つ個人に関連するものと同様です。ただし、PALB2 および BRCA2 にバリアントを持つ個人は、トリプルネガティブ乳がんのリスクがさらに高くなります。

PALB2 の病原性バリアントの保因者は、がん、特に女性の乳がん（生涯リスク 20%～60%）および男性の乳がんのリスクが著しく高くなります。膵臓がんおよび卵巣がんのリスクも著しく増加します。PALB2 の病原性バリアントの有病率は、世界中の国々で 0.3% から 1.8% と推定されています。ただし、フィンランド人、ポーランド人、カナダ人、ロシア人、アルゼンチン人、ギリシャ人、イタリア人、オーストラリア人、ヒスパニックの集団における創設者バリアントが報告されています。

PALB2の病的バリアントの保因者であっても、日常的な症状が現れるわけではありません。むしろ、主な症状はがんの発症であり、一般集団に典型的な年齢よりも若い年齢で発症することがしばしばあります。最も一般的な兆候は、乳がん（トリプルネガティブ乳がんを含む）、膵臓がん、卵巣がんの個人歴または家族歴であり、特に50歳未満で診断された場合です。さらに、PALB2遺伝子の2つの変異コピーを持つ個人は、ファンコニ貧血（FA-N）のサブタイプを発症する可能性も示されています。

PALB2の病原性バリアントを持つ個人に対する管理は、集中的な癌スクリーニングとリスク低減戦略に焦点を当てています。これには、30歳から始まる年1回のマンモグラフィーや乳房MRIなどの早期かつ頻繁なスクリーニングが含まれます。病原性バリアントを持つ男性では、50歳から始まる年1回のマンモグラフィーによる乳癌スクリーニングを検討することができます。予防的乳房切除術や卵管卵巣摘出術（卵巣および卵管の摘出）などのリスク低減手術を検討することができます。発生した癌に対しては、ポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）阻害剤などの標的療法が、DNA修復の根本的な欠陥を利用するため、効果的である可能性があります。