Adenomatøs polypose assosiert med polymerase (gener POLD1 og POLE)

Polymerase Proofreading-Associated Polyposis (PPAP) er et arvelig syndrom med kreftpredisposisjon forårsaket av mutasjoner i POLE eller POLD1 genene. Disse genene er avgjørende for feilkorrigering under DNA-replikasjon, og feil i dem fører til en massiv opphopning av mutasjoner, noe som drastisk øker risikoen for kolorektale polypper og ulike krefttyper.

Genene POLE og POLD1 koder for nøkkel-underenheter av DNA-polymeraser, enzymene som er ansvarlige for å duplisere vårt genetiske materiale hver gang en celle deler seg. En essensiell funksjon av disse polymerasene er "korrekturlesing", en selvkorrigerende mekanisme som identifiserer og reparerer kopieringsfeil i sanntid. Kimbanemutasjoner (arvelige) i spesifikke domener av disse genene opphever denne korreksjonskapasiteten. Som et resultat akkumulerer cellene mutasjoner med en hastighet opptil 100 ganger høyere enn normalt (et "ultramutasjons"-fenotype), noe som akselererer transformasjonen av friske celler til kreftceller.

PPAP er en sjelden tilstand, og dens nøyaktige forekomst er ennå ikke godt etablert, siden den først ble beskrevet i 2013. Det estimeres at den kan forklare en liten brøkdel av tilfeller av familiær polypose og tykktarmskreft som ikke skyldes de vanligste genene som APC eller genene for Lynch syndrom. Arvegangen er autosomalt dominant, så en enkelt mutert kopi av genet er tilstrekkelig til å øke risikoen. Den påvirker alle populasjoner likt.

Den kliniske presentasjonen er variabel. Bærere av mutasjoner i POLE eller POLD1 utvikler typisk mellom 10 og 100 adenomatøse polypper i tykktarm og endetarm (redusert polypose) i voksen alder, selv om noen kan ha svært få polypper eller ingen. Hovedsymptomet er den økte risikoen for å utvikle tykktarmskreft i relativt ung alder (ofte før 50-årsalderen). I tillegg er det en økt risiko for andre svulster, som kreft i livmor, eggstokk, hjerne (gliomer) og tolvfingertarm, noe som gir et bredt spekter av svulstpredisposisjon.

Håndteringen er basert på intensiv overvåking for tidlig påvisning og forebygging av kreft. Kolonoskopier av høy kvalitet anbefales fra 25-30 års alder, eller tidligere hvis det er familiær disposisjon, og gjentas hvert 1-2 år avhengig av funnene. Overvåking for endometriecancer hos kvinner (fra 30-35 års alder) anbefales også, samt vurdering av screening for andre tilhørende svulster. Det finnes ingen spesifikk farmakologisk behandling, så hovedstrategien er endoskopisk polypektomi og, i tilfeller av alvorlig polypose eller kreft, kirurgi (kolektomi).