Metylmalonsyreaciduri med homocystinuri type cblC

Metylmalonsyreuri med homocystinuri type cblC er den vanligste medfødte metabolske feilen for vitamin B12, forårsaket av mutasjoner i genet MMACHC. Denne defekten fører til opphopning av giftige stoffer som forårsaker et bredt spekter av alvorlige nevrologiske, utviklingsmessige og hematologiske problemer.

Metylmalonsyreuri og homocystinuri, type cblC (cblC), er en kompleks arvelig lidelse i vitamin B12 (kobalamin) metabolismen. Den er forårsaket av patogene varianter i MMACHC -genet. Dette genet gir instruksjoner for et protein som er essensielt for å konvertere vitamin B12 til dets to aktive former inne i cellen: adenosylkobalamin (AdoCbl) og metylkobalamin (MeCbl). Disse to molekylene fungerer som vitale kofaktorer for to forskjellige enzymer. AdoCbl er nødvendig for funksjonen til metylmalonyl-CoA mutase, mens MeCbl er nødvendig for metioninsyntase.

En defekt i MMACHC-proteinet påvirker begge veiene samtidig. Dette resulterer i en økning av metylmalonsyre i kroppen (på grunn av blokkering av den første veien) og en økning av homocystein (på grunn av blokkering av den andre veien). De kombinerte giftige effektene av disse stoffene forstyrrer mange cellulære prosesser, noe som fører til multisystem organskade. Denne defekten i intracellulær kobalaminmetabolisme har en estimert forekomst på 1 av 200 000 fødsler, og påvirker alle populasjoner.

Den alvorlige formen av tidlig debut-mangel, mellom første og fjerde leveår, gir symptomer som sløvhet, lav muskeltonus, EEG-avvik, nystagmus, skjeling og utviklingsforsinkelse. Pasienter kan utvikle alvorlig hjerneskade, øyesykdom (retinopati) og blodsykdommer. Den sen-debuterende formen, som er mindre vanlig enn den forrige, kan manifestere seg i ungdomsårene eller voksen alder med et annet sett av symptomer, inkludert kognitiv svikt, psykiatriske problemer (psykose, demens), ataksi (koordinasjonstap), nyresykdom og pulmonal hypertensjon.

Langtidsbehandlingen fokuserer på å redusere homocystein-nivåene, behandle med høye doser hydroksokobalamin (en spesifikk form for vitamin B12) for å gi et overskudd av vitaminet og maksimere eventuell gjenværende enzymfunksjon. Oral betain-tilskudd gis for å gi en alternativ rute for å redusere homocystein-nivåene. L-karnitin brukes også for å bidra til å skille ut giftige organiske syrer. I noen alvorlige tilfeller kan en protein-redusert diett benyttes.