Metylmalonisk aciduri med homocystinuri type cblD

Metylmalonsyreaciduri og homocystinuri, type cblD (cblD), er en av de sjeldnere genetiske forstyrrelsene i vitamin B12-metabolismen, forårsaket av mutasjoner i genet MMADHC. Proteinet som kodes av dette genet deltar i metabolismen og transporten av vitamin B12 inne i cellen.

cblD-forstyrrelse er en svært sjelden autosomal recessiv medfødt feil i den intracellulære metabolismen av vitamin B12 (kobalamin), med få beskrevne tilfeller i litteraturen, som et resultat av patogene varianter i MMADHC-genet. Proteinet som produseres fra dette genet er ansvarlig for å dirigere prosessert kobalamin til riktig lokasjon inne i cellen. Det sender kobalamin til mitokondriet for å bli omdannet til adenosylkobalamin (AdoCbl), eller til cytoplasmaet for å bli omdannet til metylkobalamin (MeCbl). Disse to aktive formene av B12 er essensielle for funksjonen til to separate enzymer.

Når MMADHC-proteinet er defekt, svikter dette kritiske transportsystemet. Avhengig av den spesifikke mutasjonen, kan dette føre til mangel på AdoCbl, MeCbl, eller begge deler. Dette resulterer i opphopning av metylmalonsyre, homocystein, eller begge deler, noe som forstyrrer normal utvikling og cellefunksjon. cblD-typen er betydelig sjeldnere enn andre kobalamindefekter som cblC, og dens nøyaktige forekomst er ikke godt etablert. Eksistensen av forskjellige kliniske subtyper gjør diagnosen og karakteriseringen kompleks.

Den kliniske presentasjonen av cblD er svært heterogen, både i debut og alvorlighetsgrad, og klassifiseres i tre hovedtyper basert på den biokjemiske defekten.

• cblD-MMA/HC kombinert eller klassisk form: kombinert økning av metylmalonsyre og homocystein. Symptomer inkluderer utviklingsforsinkelse, encefalopati, anfall, svekkelse av intellektuell utvikling, nystagmus og megaloblastisk anemi. Noen få tilfeller med symptomdebut i ungdomsårene er beskrevet.

• cblD-MMA isolert: pasientene viser kun metylmalonaciduri. De manifesterer seg med typiske symptomer på isolert MMA, som oppkast, sløvhet og metabolsk acidose.

• cblD-HC isolert: Pasientene viser kun homocystinuri. Symptomer inkluderer utviklingsforsinkelse, lærevansker og tromboemboliske hendelser (blodpropp).

Behandlingen for cblD tilpasses pasientens spesifikke biokjemiske profil og tar sikte på å korrigere de underliggende metabolske ubalansene. Den viktigste livslange terapien innebærer administrering av høye doser hydroksokobalamin (OHCbl), selv om responsen kan variere. For pasienter med forhøyet homocystein gis oral betain for å gi en alternativ prosesseringsvei. Folinsyre og dekstrose kan også brukes. Tilskudd av L-karnitin brukes for å hjelpe til med å håndtere den giftige opphopningen av metylmalonsyre. En proteinredusert diett er ofte nødvendig, spesielt hos pasienter med en betydelig komponent av metylmalonsyreuri.