Primær mangel på pyruvat dehydrogenase-komplekset

Pyruvatdehydrogenasekompleksmangel er en sjelden mitokondriell forstyrrelse av karbohydratmetabolismen som forstyrrer produksjonen av cellulær energi. Denne defekten fører til en giftig opphopning av melkesyre og nevrologisk skade.

Genetiske forandringer i pyruvatdehydrogenasekomplekset (PDC) er en av de vanligste årsakene til primær laktacidose hos barn. PDHA1-genet koder for E1 alfa-underenheten, som er en del av PDC. Dette komplekset spiller en avgjørende rolle i mitokondriene, ved å omdanne pyruvat, et produkt av nedbrytning av glukose, til acetyl-CoA for bruk i sitronsyresyklusen. Denne metabolske syklusen er essensiell for å generere energi i cellene våre. Patogene varianter i PDHA1 påvirker kroppens evne til å produsere energi fra karbohydrater. Som en konsekvens omdirigeres pyruvat til en alternativ rute, noe som fører til opphopning av melkesyre i blodet (laktacidose). Hjernen, som i stor grad er avhengig av glukose for energi, er spesielt sårbar for dette energidekofisitten og for toksisitet.

PDC-mangel er en sjelden lidelse, med en estimert forekomst på mindre enn 1 av 100 000 levendefødte, selv om den sannsynligvis er underdiagnostisert. Den påvirker alle etniske populasjoner globalt. Fordi PDHA1-genet ligger på X-kromosomet, er arvemønsteret X-bundet. Følgelig er menn som arver en mutert kopi ofte alvorlig rammet. Kvinner, som har to X-kromosomer, kan være bærere og vise et bredt spekter av kliniske tegn, fra å være helt asymptomatiske til å ha alvorlige symptomer, avhengig av mønsteret for tilfeldig X-kromosom-inaktivering.

Den kliniske presentasjonen er et spekter, men er oftest preget av alvorlige nevrologiske problemer. Debut skjer vanligvis i nyfødtperioden eller tidlig barndom med symptomer som forsinket utvikling, intellektuell funksjonsnedsettelse, lav muskeltonus (hypotoni), anfall og koordinasjonsvansker (ataksi). Strukturelle anomalier i hjernen, som agenesia av corpus callosum, er vanlige funn på MR-skanninger.

Det finnes ingen kur for CPD-mangel, så behandlingen fokuserer på støttende omsorg og å unngå metabolsk blokkering. Den viktigste behandlingen er en ketogen diett – høy i fett, tilstrekkelig i protein og lav i karbohydrater – som tvinger kroppen til å bruke ketoner avledet fra fett som energikilde i stedet for glukose. Denne strategien reduserer den metabolske belastningen på det defekte komplekset og kan bidra til å kontrollere anfall og redusere melkesyrenivået. Tilskudd av tiamin (vitamin B1), en kofaktor for CPD, kan være gunstig for noen individer.