Hiperoxalúria primária tipo 1 (PH1)

A hiperoxaluria primária tipo 1 (PH1) é uma doença rara do metabolismo do glioxilato caracterizada pelo acúmulo de oxalato devido à deficiência da enzima peroxisomal hepática L-alanina: glioxilato aminotransferase (AGT). A apresentação clínica é variável, variando de nefrolitíase sintomática ocasional a nefrocalcinose e doença renal em estágio terminal com envolvimento sistêmico.

PH1 é devido a um defeito da enzima peroxisomal hepática AGT causado por mutações no gene AGXT (2q37.3). O defeito no AGT, que normalmente converte glioxilato em glicina, resulta em um aumento do pool de glioxilato, que é convertido em oxalato (pouco solúvel) e glicolato (sem patologia associada).

A prevalência de PH1 comunicada na Europa varia entre 1/333 000 e 1/1 000 000 000. São comunicados valores mais elevados em populações específicas com uma elevada taxa de consanguinidade.

Existe uma heterogeneidade importante na apresentação clínica e início da HP1. A forma infantil grave é caracterizada por falha em prosperar, nefrocalcinose com ou sem nefrolitíase e insuficiência renal terminal precoce. Um início na infância e adolescência é frequentemente caracterizado por urolitíase recorrente (com ou sem nefrocalcinose) e insuficiência renal progressiva. A forma de início tardio é principalmente caracterizada por cálculos renais ocasionais com um início de doença na idade adulta, mas a insuficiência renal aguda causada por obstrução bilateral dos rins por cálculos de oxalato pode ocorrer. Outras manifestações incluem infecções do trato urinário, disúria e hematúria. A oxalose sistêmica contínua também pode levar a outras manifestações clínicas, como defeitos de condução cardíaca, calcificação vascular com gangrena distal, distúrbio da visão, depósitos específicos de retina marrom, nódulos cutâneos, envolvimento articular e doença óssea, levando a fraturas em pacientes dependentes de diálise a longo prazo.

O diagnóstico clínico é suspeito em características clínicas juntamente com a composição de pedra monohidratada de oxalato de cálcio puro e confirmado pelo oxalato de urina: razão de creatinina, teste genético molecular e raramente pela atividade catalítica AGT da biópsia hepática.

A transmissão do PH1 é autossômica recessiva e os heterozigotos são assintomáticos. O aconselhamento genético deve ser oferecido a indivíduos afetados e familiares em risco.

O tratamento mais vigoroso é essencial para a manutenção da função renal. O tratamento envolve minimizar a deposição de oxalato de cálcio antes da insuficiência renal avançada pela manutenção de um alto débito urinário, vitamina B6 (piridoxina) e inibidores de cristalização de cálcio e oxalato (citrato, pirofosfato e magnésio). O transplante combinado de rim e fígado deve ser considerado na maioria dos pacientes como um procedimento preventivo, e qualquer tipo de diálise deve ser evitado ou pelo menos minimizado. O vetor viral adeno-associado do sorotipo 5 contendo o gene da alanina-glioxilato aminotransferase humana ou terapia celular pode estar disponível para o tratamento da hiperoxalúria primária na Europa no futuro.

O prognóstico é muito pobre se o manifesto PH1 for deixado sem tratamento. No futuro, o prognóstico pode ser melhorado pela terapia celular/gene ou pelo uso de moléculas de acompanhante.

Genes analisados

AGXT

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