Tacrolimus (Dosagem)

Tacrolimus é um medicamento imunossupressor utilizado principalmente após transplante alogénico para reduzir a actividade do sistema imunitário e assim reduzir o risco de rejeição. Há uma grande variabilidade nas doses do medicamento necessário. Um dos principais determinantes destas diferenças são alguns polimorfismos nos genes CYP3A5 e CYP3A4, os principais citocromos envolvidos no seu metabolismo.

Tacrolimus (também FK-506 ou Fujimycin) é uma droga imunossupressora usada principalmente após transplantes alogênicos para reduzir a atividade do sistema imunológico e assim diminuir o risco de rejeição.

MECANISMO DE AÇÃO

Droga imunossupressora do grupo dos inibidores da calcineurina. Seu mecanismo de ação baseia-se na inibição da ativação dos linfócitos T pela ligação à proteína intracelular FKBP12, formando um complexo que inibe competitivamente a calcineurina. Assim, o tacrolimus inibe a formação de linfócitos citotóxicos, que são os principais responsáveis pela rejeição do implante. Inibe a ativação das células T e a proliferação de linfócitos B dependentes de células T auxiliares, bem como a formação de linfocitos, impedindo a transcrição de um grupo específico de genes linfocinas (como as interleucinas 2, 3 e interferon-γ e impedindo a expressão do receptor de interleucina-2).

CONTRAINDICAÇÕES-

Tacrolimus está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao tacrolimus, a outros macrolídeos ou a qualquer de seus excipientes (risco de anafilaxia com administração intravenosa devido ao seu conteúdo de óleo de rícino hidrogenado e polioxietilenado). Pode conter lactose e, portanto, evitar se houver intolerância hereditária à galactose ou má absorção de glucosa/galactose.

CUIDADOS

Durante o período inicial pós-transplante, os controles devem ser realizados: pressão arterial, ECG, estado neurológico e visual, níveis de glicemia em jejum, níveis de eletrólitos (particularmente potássio), testes de função hepática e renal, parâmetros hematológicos, valores de coagulação e determinação da proteína plasmática. Em caso de variações clinicamente significativas, considerar o ajuste da dose do imunossupressor.

Deve ser efetuada uma monitorização adicional das concentrações de tacrolimus durante os episódios de diarreia.

Tacrolimus é um medicamento de liberação lenta: pode levar vários dias até que os ajustes na dose sejam refletidos nos níveis sanguíneos.

Risco de hipertrofia ventricular ou hipertrofia do septo principalmente em crianças com concentrações de tacrolimus sanguíneos superiores aos níveis máximos recomendados. O risco de sofrer essas condições clínicas em casos de patologia cardíaca prévia, uso de corticosteroides, hipertensão arterial, disfunção renal ou hepática, infecções, sobrecarga de líquidos e edema aumentou. Pacientes de alto risco devem ser monitorados com ECG, antes e após o transplante e, em caso de alterações, deve ser avaliada a redução da dose ou troca do agente imunossupressor.

O uso de tacrolimus aumenta o risco de infecções oportunistas e o possível desenvolvimento de doenças linfoproliferativas associadas à infecção pelo vírus Epstein Barr, especialmente em crianças muito pequenas (menos de 2 anos), que são soronegativas para EBV-VCA.

Devido ao risco de sofrer alterações malignas na pele, a exposição à luz solar e aos raios UV durante o tratamento deve ser reduzida.

EFEITOS SECUNDÁRIOS

Alterações cardíacas: alterações isquêmicas das artérias coronárias, taquicardia.

Sangue e distúrbios do sistema linfático: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitose, análise de eritrócitos anormal.

Alterações do sistema nervoso: tremores, cefaleias, convulsões, alterações de consciência, parestesias e disestesias, neuropatias periféricas, tonturas, dificuldade de escrita.

Distúrbios oculares: visão turva, fotofobia, alterações oculares.

Perturbações do ouvido e do labirinto: zumbido.

Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais: dispnéia, alterações do parênquima pulmonar, derrame pleural, faringite, resfriados, congestão nasal e inflamações.

Perturbações gastrointestinais: diarreia, náuseas, perturbações inflamatórias gastrointestinais, perfuração e úlceras gastrointestinais, hemorragias gastrointestinais, estomatite e úlceras, ascite, vômitos, dores gastrointestinais e abdominais, obstipação, sinais e sintomas gastrointestinais

Alterações renas e urinárias: insuficiência renal, oligúria, necrose tubular renal, nefropatia tóxica.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: prurido, erupção cutânea, alopecia, acne, aumento da sudorese, ardor e prurido.

INTERAÇÕES MULTIFARAMACOLÓGICAS

  • Antacids: não administrar dentro de 2 horas antes ou depois de tomar tacrolimus.
  • Ciclosporin pode potencialmente inibir o metabolismo do tacrolimus mediado por CYP3A4: A meia-vida da ciclosporina é prolongada quando administrada simultaneamente com tacrolimus e podem ocorrer efeitos nefrotóxicos aditivos/sinergéticos. A combinação de ciclosporina e tacrolimus não é recomendada, e deve-se ter cuidado ao administrar tacrolimus em pacientes previamente tratados com ciclosporina.
  • Tacrolimus pode interagir com antifúngicos (como cetoconazol, fluconazol, itraconazol, e voriconazol), o antibiótico macrolídeo eritromicina, ou inibidores da protease do HIV.
  • Os potenciais inibidores do metabolismo do tacrolimus são: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretisterona, quinidina, tamoxifeno, troleandomicina.
  • Evite a ingestão elevada de potássio ou diuréticos poupadores de potássio.
  • As vacinas podem ser menos eficazes durante o tratamento com tacrolimus. O uso de vacinas vivas atenuadas ao tomar tacrolimus deve ser evitado.

NOMES DE MARCAS

  • Advagraf ®
  • Modigraf ®
  • Prograf ®
  • Tacni ®
  • Tartrime ®

Genes analisados

CYP3A4 CYP3A5

Bibliografia

PHARMGKB Annotation of CPIC Guideline for Tacrolimus and CYP3A5.

Tang H-L, Xie H-G, Yao Y, Hu Y-F. Lower tacrolimus daily dose requirements and acute rejection rates in the CYP3A5 nonexpressors than expressors. Pharmacogenet Genomics, 2011; 21(11):713-20.

Buendia JA, Bramuglia G, Staatz CE. Effects of combinational CYP3A5 6986 A>G polymorphism in graft liver and native intestine on the pharmacokinetics of tacrolimus in liver transplant patients: a meta-analysis. Ther Drug Monit, 2014; 36(4):442-7.

Birdwell KA, Grady B, Choi L, Xu H, Bian A, Denny JC, et al. The use of a DNA biobank linked to electronic medical records to characterize pharmacogenomic predictors of tacrolimus dose requirement in kidney transplant recipients. Pharmacogenet Genomics, 2012; 22(1):32-42.

Rojas L, Neumann I, Herrero MJ, Bosó V, Reig J, Poveda JL, et al. Effect of CYP3A5*3 on kidney transplant recipients treated with tacrolimus: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Pharmacogenomics J, 2015; 15(1):38-48.

Oetting WS, Wu B, Schladt DP, et al. Attempted validation of 44 reported SNPs associated with tacrolimus troughs in a cohort of kidney allograft recipients. Pharmacogenomics. 2018;19(3):175-184.

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