Наследственный рак (ген ATM)

Наследственная предрасположенность к раку, связанная с ATM, представляет собой синдром опухолевой предрасположенности умеренной пенетрантности, вызванный гетерозиготными патогенными зародышевыми вариантами в гене ATM. Он наследуется по аутосомно-доминантному типу и в первую очередь повышает риск развития рака молочной железы у женщин, рака поджелудочной железы и простаты. Снижение активности ATM нарушает реакцию на двуцепочечные разрывы ДНК и способствует геномной нестабильности и опухолевой трансформации.

ATM кодирует серин/треониновую киназу, которая регулирует клеточный ответ на повреждение ДНК. После двуцепочечного разрыва ATM активируется и фосфорилирует такие белки, как p53, CHK2, BRCA1 и H2AX, координируя остановку клеточного цикла, репарацию ДНК или апоптоз. Эта система предотвращает накопление и передачу геномных нарушений поврежденными клетками.

Патогенные варианты снижают функцию ATM и способствуют накоплению соматических изменений. Предрасположенность имеет неполную пенетрантность: наследование варианта не означает развитие рака, и риск зависит от аллеля, пола, возраста и семейного анамнеза. Наиболее доказана для женского рака молочной железы, особенно позитивного по эстрогеновым рецепторам, рака поджелудочной железы, предстательной железы и желудка. Связь с раком яичников, толстой кишки или меланомой скромная и требует подтверждения. В популяционных исследованиях эти варианты обнаруживаются примерно у 0,35% контрольных групп, с различиями между предковыми группами.

Гетерозиготные люди не имеют специфических симптомов до развития опухоли. Проявления зависят от типа рака и обычно возникают во взрослом возрасте, хотя возможно и более раннее начало. У женщин преобладает рак молочной железы; у обоих полов может развиться рак поджелудочной железы, а у мужчин – рак предстательной железы, иногда агрессивный. Экспрессия варьируется, и многие носители никогда не развивают рак. Гетерозиготы не имеют атаксии, иммунодефицита или чрезвычайной радиочувствительности, характерных для биаллельного варианта атаксии-телеангиэктазии.

Не существует лечения, которое бы устраняло предрасположенность, но наблюдение способствует ранней диагностике. У женщин обычно рекомендуется ежегодное МРТ молочных желез с 30-35 лет и маммография с 40 лет, в зависимости от местных рекомендаций и индивидуального риска. Скрининг предстательной железы и поджелудочной железы зависит от страны и семейного анамнеза; наблюдение за поджелудочной железой, когда это целесообразно, проводится с помощью холангиографии или эндоскопического ультразвукового исследования в специализированных центрах. Мастэктомия, снижающая риск, систематически не рекомендуется. Установленный рак лечится по обычным протоколам, и лучевая терапия в целом не противопоказана для гетерозигот. Исследуются ингибиторы PARP, ATR и другие таргетные терапии, но их специфическая польза не определена.