Наследственный рак (ген CHEK2)

Наследственная предрасположенность к раку, связанная с CHEK2, вызвана гетерозиготными вариантами, снижающими функцию киназы CHK2. Она передается по аутосомно-доминантному типу и в первую очередь повышает риск развития рака молочной железы у женщин, а в меньшей степени – рака предстательной железы. Нарушение ответа на повреждение ДНК способствует накоплению геномных повреждений и трансформации опухоли.

Ген CHEK2 кодирует киназу контрольной точки CHK2, белок-супрессор опухолей, который активируется при двунитевых разрывах ДНК. После фосфорилирования ATM он действует на p53, BRCA1 и другие белки, останавливая клеточный цикл, способствуя репарации или индуцируя апоптоз.

Патогенные варианты с потерей функции снижают эту реакцию и позволяют накапливать генетические изменения. Пенетрантность является неполной и зависит от варианта, семейного анамнеза и других модификаторов. Средний риск рака молочной железы оценивается примерно в 20-30%, хотя обычно варьируется от 15% до 40%. Риск рака простаты, по-видимому, увеличивается примерно в два раза. Клинически значимых рисков для других опухолей не подтверждено. Вариант c.1100delC особенно распространен в Северной Европе и достигает почти 1% в Нидерландах.

Носители не имеют симптомов до развития опухоли. Рак молочной железы обычно возникает во взрослом возрасте и часто имеет положительные рецепторы эстрогена; он также увеличивает риск второго опухолевого образования в контралатеральной молочной железе, особенно после постановки диагноза в молодом возрасте. У мужчин может развиться рак предстательной железы, и описано небольшое увеличение случаев рака молочной железы у мужчин. Возраст начала и течение болезни варьируются, и у многих носителей рак никогда не развивается.

Не существует лечения, которое бы устраняло генетическую предрасположенность. Ведение основано на оценке индивидуального риска и содействии раннему выявлению. Женщинам обычно рекомендуется ежегодная маммография с 40 лет; МРТ может быть рекомендована с 30-35 лет в зависимости от семейной истории и местных рекомендаций. Мастэктомия, снижающая риск, не назначается рутинно и зарезервирована для отобранных случаев. У мужчин может быть рекомендовано ежегодное определение ПСА с 40 лет, особенно при наличии семейного анамнеза. Для колоректального рака и других опухолей применяются общепопуляционные рекомендации. Раковые заболевания лечатся по стандартным протоколам, и недостаточно доказательств для назначения таргетной терапии, включая ингибиторы PARP, только из-за варианта в CHEK2.