Наследственный рак (ген CTNNA1)

Наследственная предрасположенность к раку, связанная с CTNNA1, в основном обусловлена гетерозиготными герминативными усекающими вариантами, которые вызывают потерю функции альфа-Е-катенина. Она наследуется аутосомно-доминантно, с неполной пенетрантностью, и прежде всего увеличивает риск диффузного рака желудка и, вероятно, в меньшей степени, долькового рака молочной железы. Нарушение клеточной адгезии способствует инфильтративному росту опухоли.

Ген CTNNA1 кодирует альфа-Е-катенин, белок адгезионных контактов. Он связывается с комплексом Е-кадгерин/бета-катенин и соединяет его с актиновым цитоскелетом, помогая поддерживать целостность, полярность и архитектуру эпителия. Он также участвует в механических сигналах, регулирующих пролиферацию при контакте клеток друг с другом.

Усеченные варианты могут приводить к образованию транскриптов, деградирующих под действием РНК-контроля, и снижать содержание функционального альфа-Е-катенина. Последующая инактивация нормальной копии у некоторых клеток способствует слабокогезивному росту, характерному для диффузного рака желудка с клетками-сегнетками. Связь между CTNNA1 и этим синдромом считается окончательной, хотя его пенетрантность умеренная и ниже, чем у CDH1. Первоначальные оценки показали кумулятивный риск около 49-57% к 80 годам, но они были получены на небольшом числе семей и, вероятно, завышены. Более масштабные исследования подтверждают повышенный риск, абсолютная величина которого еще определяется. Доминирующий учредительный вариант в глобальном масштабе не описан.

Носители остаются бессимптомными до развития рака. Диффузный рак желудка, связанный с CTNNA1, часто диагностируется в возрасте около 40 лет, хотя начало заболевания сильно варьируется. Начальные очаги могут быть микроскопическими и трудно обнаруживаемыми при эндоскопии. Распространенное заболевание может вызывать раннее насыщение, потерю веса, боль в животе, тошноту, рвоту, дисфагию, анемию или желудочно-кишечное кровотечение. Инфильтративный протоковый рак молочной железы может проявляться утолщением, втяжением соска или тонкими изменениями без образования четкого узла. Многие носители никогда не развивают опухоль.

Не существует лечения, которое устраняет генетическую предрасположенность. Ведение пациентов требует генетического консультирования, целенаправленного обследования членов семьи и оценки в специализированных центрах. Гастроскопический скрининг проводится путем длительных эндоскопий с прицельной и множественной случайной биопсией, как правило, каждые 6-12 месяцев с совершеннолетия или за 5-10 лет до самого раннего диагноза в семье. Его чувствительность ограничена, поскольку очаги могут скрываться под нормальной слизистой оболочкой. Профилактическая тотальная гастрэктомия может рассматриваться при наличии усекающих вариантов с соответствующим семейным анамнезом или при обнаружении перстневидноклеточного рака, но она не назначается автоматически всем носителям; ее нутритивные и функциональные последствия требуют междисциплинарного решения. Женщинам с личным или семейным анамнезом рака молочной железы может быть рекомендовано интенсивное наблюдение, как правило, с помощью магнитно-резонансной томографии примерно с 30 лет и маммографии, адаптированной к риску. Выявленные опухоли лечатся в зависимости от их локализации и стадии.