Наследственный рак (ген RAD51C)

Наследственная предрасположенность к раку, связанная с геном RAD51C, обусловлена гетерозиготными патогенными вариантами, которые нарушают репарацию ДНК путем гомологичной рекомбинации. Он наследуется аутосомно-доминантно и в основном увеличивает риск эпителиального рака яичников или фаллопиевых труб и рака молочной железы, с неполной пенетрантностью. Потеря функции RAD51C способствует геномной нестабильности и опухолевой трансформации.

Ген RAD51C кодирует белок RAD51C, один из паралогов рекомбиназы RAD51. Этот белок является частью комплексов BCDX2 и CX3, которые действуют на различных стадиях гомологичной рекомбинации, стабилизируют нити RAD51, способствуют восстановлению двуцепочечных разрывов ДНК и защищают репликативные вилки.

Когда одна копия RAD51C теряет свою функцию, снижается способность к точному восстановлению ДНК. В опухоли здоровая копия может быть инактивирована, и может развиться дефицит гомологичной рекомбинации, хотя это происходит не во всех случаях. Средний накопленный риск к 80 годам оценивается примерно в 11% для тубоовариального рака и в 21% для рака молочной железы, но варьируется в зависимости от семейного анамнеза, других генетических модификаторов и негенетических факторов. Патогенные варианты встречаются редко, и их популяционная распространенность четко не определена; описаны эффекты основателей в конкретных популяциях.

Носители не проявляют никаких симптомов до развития опухоли. Рак яичников, маточных труб или первичный перитонеальный рак обычно проявляется во взрослом возрасте, причем риск особенно возрастает после 50 лет, и может вызывать вздутие или боль в животе, раннее насыщение, изменения мочеиспускания или потерю веса. Рак молочной железы также обычно проявляется во взрослом возрасте, и существует большая доля опухолей, отрицательных по рецепторам эстрогена и тройных негативных. Возраст начала и течение заболевания варьируются, и многие носители никогда не развивают рак. Клинически значимых ассоциаций с другими опухолями установлено не было.

Не существует лечения, которое устраняло бы генетическую предрасположенность. Лечение основано на генетическом консультировании, индивидуальной оценке риска и профилактике или раннем выявлении. CA125 и трансвагинальное УЗИ не позволяют надежно выявить рак яичников на ранних стадиях; поэтому рекомендуется рассмотреть выполнение билатеральной сальпингоофорэктомии для снижения риска в возрасте от 45 до 50 лет, после завершения репродуктивной функции, или раньше, если имеются более ранние случаи в семье. Мониторинг молочных желез должен соответствовать рассчитанному риску и обычно начинается примерно в 40 лет с маммографии, с добавлением магнитно-резонансной томографии у женщин высокого риска. Профилактическая мастэктомия рутинно не показана. Опухоли лечатся в зависимости от их локализации и характеристик; дефицит гомологичной рекомбинации может влиять на использование платинов или ингибиторов PARP, но одна лишь зародышевая мутация не гарантирует терапевтической чувствительности.