Наследственный рак (ген RAD51D)

Наследственная предрасположенность к раку, связанная с геном RAD51D, обусловлена гетерозиготными патогенными вариантами, которые снижают репарацию ДНК путем гомологичной рекомбинации. Она наследуется по аутосомно-доминантному типу и в основном увеличивает риск эпителиального рака яичников, фаллопиевых труб или первичного перитонеального рака, а в меньшей степени – рака молочной железы. Пенетрантность неполная, а потеря функции способствует геномной нестабильности и трансформации опухоли.

Ген RAD51D кодирует белок RAD51D, один из паралогов рекомбиназы RAD51 и компонент комплекса BCDX2 вместе с RAD51B, RAD51C и XRCC2. Этот комплекс действует в пути, зависящем от BRCA1 и BRCA2, способствуя формированию и стабильности нитей RAD51, добросовестному восстановлению двунитевых разрывов ДНК и ответу на стресс репликации.

Когда одна копия RAD51D теряет свою функцию, снижается способность клетки исправлять ДНК без ошибок. В опухоли здоровая копия может быть инактивирована, и может возникнуть дефицит гомологичной рекомбинации, хотя это явление присутствует не во всех связанных раковых заболеваниях. Средний накопленный риск до 80 лет оценивается примерно в 13% для тубоовариального рака и 20% для рака молочной железы, но может быть выше или ниже в зависимости от семейной истории, полигенного риска и других факторов. Патогенные варианты встречаются редко, с примерной распространенностью 0,05% в больших когортах не затронутых контролей.

Носители не проявляют клинических симптомов до развития опухоли. Рак яичников, маточных труб или первичный рак брюшины обычно возникает во взрослом возрасте, а риск возрастает главным образом после 50 лет; он может вызывать вздутие или боль в животе, раннее насыщение, изменения в мочеиспускании, нарушения стула или потерю веса. Рак молочной железы также обычно возникает во взрослом возрасте, причем существует большая доля опухолей, отрицательных по рецепторам эстрогена и тройных негативных. Возраст начала и течение заболевания варьируются, и многие носители никогда не заболевают раком. Клинически значимых ассоциаций с другими типами опухолей не установлено.

Не существует лечения, которое устраняет генетическую предрасположенность. Лечение основано на генетическом консультировании, индивидуальной оценке риска и профилактике или раннем выявлении. CA125 и трансвагинальное УЗИ не позволяют надежно выявить рак яичников на ранних стадиях и не показали снижения смертности. Поэтому рекомендуется обсудить билатеральную сальпингоофорэктомию, снижающую риск, примерно в 45-50 лет, после завершения репродуктивных планов, или раньше, если имеются семейные случаи более раннего начала. Сальпингэктомия с отсроченной офорэктомией не считается установленной альтернативой вне клинических испытаний. Наблюдение за молочными железами должно соответствовать рассчитанному риску и обычно включает ежегодную маммографию примерно с 40 лет, с добавлением магнитно-резонансной томографии при высоком индивидуальном риске. Профилактическая мастэктомия не проводится рутинно. Опухоли лечатся в зависимости от их локализации и молекулярного профиля; дефицит гомологичной рекомбинации может влиять на применение платиновых препаратов или ингибиторов PARP, но изолированный зародышевый вариант не гарантирует терапевтическую чувствительность.