Аденоматозный полипоз, ассоциированный с полимеразой (гены POLD1 и POLE)

Аденоматозный полипоз, ассоциированный с полимеразой (APAP, от англ. Polymerase-associated polyposis), — это наследственный синдром предрасположенности к раку, вызванный мутациями в генах POLE или POLD1. Эти гены играют решающую роль в исправлении ошибок во время репликации ДНК, и их сбой приводит к накоплению большого количества мутаций, что резко увеличивает риск колоректальных полипов и различных видов рака.

Гены POLE и POLD1 кодируют ключевые субъединицы ДНК-полимераз, ферментов, отвечающих за копирование нашего генетического материала каждый раз, когда клетка делится. Одной из важнейших функций этих полимераз является "вычитка" (proofreading) — механизм самокоррекции, который в режиме реального времени выявляет и исправляет ошибки копирования. Герминальные (наследственные) мутации в определенных доменах этих генов аннулируют эту способность к коррекции. В результате клетки накапливают мутации со скоростью до 100 раз выше нормальной (фенотип "ультрамутации"), что ускоряет трансформацию здоровых клеток в раковые.

PPAP — редкое состояние, и его точная частота еще не установлена, поскольку впервые оно было описано в 2013 году. Предполагается, что оно может объяснять небольшую долю случаев семейного полипоза и колоректального рака, которые не вызваны более распространенными генами, такими как APC или гены синдрома Линча. Наследование аутосомно-доминантное, поэтому для повышения риска достаточно одной мутантной копии гена. Оно одинаково затрагивает все популяции.

Клиническая картина вариабельна. Носители мутаций в генах POLE или POLD1 обычно развивают от 10 до 100 аденоматозных полипов в толстой и прямой кишке (ослабленная полипозность) во взрослом возрасте, хотя у некоторых может быть очень мало полипов или их не быть совсем. Основным симптомом является высокий риск развития колоректального рака в относительно молодом возрасте (часто до 50 лет). Кроме того, существует повышенный риск других опухолей, таких как рак эндометрия, яичников, мозга (глиомы) и двенадцатиперстной кишки, что формирует широкий спектр предрасположенности к опухолям.

Лечение основано на интенсивном наблюдении для раннего выявления и профилактики рака. Рекомендуются высококачественные колоноскопии с 25-30 лет, или раньше при наличии семейного анамнеза, повторяемые каждые 1-2 года в зависимости от результатов. Также рекомендуется наблюдение на предмет рака эндометрия у женщин (с 30-35 лет) и рассмотрение возможности скрининга на другие связанные опухоли. Специфического фармакологического лечения не существует, поэтому основная стратегия заключается в эндоскопической полипэктомии, а в случаях тяжелого полипоза или рака — в хирургическом вмешательстве (колэктомии).