Болезнь Рефсума
Болезнь Рефсума - это аутосомно-рецессивная врожденная ошибка метаболизма, характеризующаяся дефектом альфа-окисления в пероксисомах. Альфа-окисление - это путь катаболизма, который используется для деградации некоторых разветвленных жирных кислот, таких как фитановая кислота.
Фитановая кислота - это насыщенная жирная кислота, которая образуется в результате переваривания хлорофилла в желудке жвачных животных с участием бактерий. Люди получают фитановую кислоту из рациона питания, в основном из красного мяса (говядины и баранины) и молочных продуктов. Фитановая кислота разлагается в пероксисомах и митохондриях клеток.
Болезнь Рефсума приводит к накоплению фитановой кислоты в плазме крови и некоторых тканях, особенно жировой, нервной и сердечной. Она вызвана дефицитом пероксисомального фермента, известного как фитаноил-КоА гидроксилаза, который разрушает фитановую кислоту в процессе метаболизма, известного как альфа-окисление.
Распространенность болезни Рефсума составляет 1 случай на 1 000 000 человек.
Симптомы
Существует два подтипа болезни Рефсума:
- Взрослая или классическая болезнь Рефсума (рассматривается здесь), при которой происходит накопление фитановой кислоты (жирной кислоты с разветвленной цепью) из рациона. При этом поражается ген, кодирующий гидроксилазу фитаноил-КоА.
- Раннеспелая инфантильная болезнь Рефсума затрагивает несколько генов, участвующих в транспорте белков из цитозоля в пероксисому. В этом случае накапливается не только фитановая кислота, но и повышается уровень очень длинноцепочечных жирных кислот или VLCFA, ди- и три-гидроксихолестановой кислоты и пипеколевой кислоты.
Симптомы классического подтипа обычно проявляются в подростковом возрасте. Гемералопатия (потеря зрения в темноте) обычно является первым симптомом, за которым следуют эпизоды хронической дистальной моторной полинейропатии. Другие сопутствующие клинические признаки включают перцептивную глухоту, аносмию, мозжечковую атаксию и иногда тяжелый интеллектуальный дефицит. Со временем могут развиться кожные симптомы (ихтиоз), кардиомиопатия, повышенное содержание белка в спинномозговой жидкости и пигментный ретинит, который в конечном итоге может привести к слепоте.
Управление заболеваниями
Поскольку фитановая кислота поступает исключительно из рациона, у пациентов Refsum строгая диета, исключающая молочные продукты, мясо и жиры жвачных животных, способствует частичной регрессии симптомов.
Проанализированные гены
Библиография
Benson MD, MacDonald IM, Sheehan M, et al . Improved electroretinographic responses following dietary intervention in a patient with Refsum disease. JIMD Rep. 2020 Jul 12;55(1):32-37.
Jansen GA, Waterham HR, Wanders RJ. Molecular basis of Refsum disease: sequence variations in phytanoyl-CoA hydroxylase (PHYH) and the PTS2 receptor (PEX7). Hum Mutat. 2004 Mar;23(3):209-18.
Mukherji M, Chien W, Kershaw NJ, et al . Structure-function analysis of phytanoyl-CoA 2-hydroxylase mutations causing Refsum's disease. Hum Mol Genet. 2001 Sep 1;10(18):1971-82.
Waterham HR, Wanders RJA, Leroy BP. Adult Refsum Disease. 2006 Mar 20 [updated 2021 Sep 30]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022.
