Дефицит длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы
Дефицит длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы (LCHADD) - аутосомно-рецессивное наследственное нарушение метаболизма, входящее в группу моногенных митохондриальных нарушений окисления длинноцепочечных жирных кислот. LCHADD - редкое заболевание с распространенностью примерно один случай на 250 тыс. населения.
При LCHADD нарушается митохондриальное бета-окисление - метаболический путь с участием нескольких ферментов, в результате которого из жирных кислот образуется ацетил-КоА и энергия. Образующийся ацетил-КоА может входить в цикл Кребса и производить энергию. При нарушении бета-окисления происходит накопление потенциально токсичных неокисленных эфиров ацил-КоА, а группы ацил-КоА переносятся на другие молекулы, образуя ацил-конъюгаты, которые не могут вступить в обычные биохимические пути. Некоторые из ацилконъюгатов, например ацилкарнитин, попадают в кровь и выводятся с мочой. Известным и часто используемым методом неонатального скрининга является анализ ацилкарнитинового профиля с помощью высушенного пятна крови (карта Гатри).
Симптомы
Симптомы проявляются сразу в раннем детстве, в период голодания, и включают вялость, гипогликемию или низкий уровень сахара в крови, слабый мышечный тонус (гипотонию), фебрильные инфекции и гастроэнтерит, проблемы с печенью и аномалии сетчатки. Известные необратимые долгосрочные осложнения включают периферическую нейропатию, ретинопатию и сердечно-сосудистые заболевания.
Управление заболеваниями
Лечение LCHADD является пожизненным и основано на исключении длительных периодов голодания и диете, не содержащей длинноцепочечных жирных кислот. Кроме того, используются препараты L-карнитина и анаплеротическая терапия, основанная на предоставлении субстрата для цикла лимонной кислоты, что предотвращает недостаточное окисление жирных кислот. В качестве примера можно привести тригептаноин - синтетический среднецепочечный триглицерид, который изучается для лечения нарушений окисления длинноцепочечных жирных кислот.
Проанализированные гены
Библиография
Adeva-Andany MM, Carneiro-Freire N, Seco-Filgueira M, et al . Mitochondrial β-oxidation of saturated fatty acids in humans. Mitochondrion. 2019 May;46:73-90.
IJlst L, Ruiter JP, Hoovers JM, et al . Common missense mutation G1528C in long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency. Characterization and expression of the mutant protein, mutation analysis on genomic DNA and chromosomal localization of the mitochondrial trifunctional protein alpha subunit gene. J Clin Invest. 1996 Aug 15;98(4):1028-33.
Karall D, Brunner-Krainz M, Kogelnig K, et al . Clinical outcome, biochemical and therapeutic follow-up in 14 Austrian patients with Long-Chain 3-Hydroxy Acyl CoA Dehydrogenase Deficiency (LCHADD). Orphanet J Rare Dis. 2015 Feb 22;10:21.
Liewluck T, Mundi MS, Mauermann ML. Mitochondrial trifunctional protein deficiency: a rare cause of adult-onset rhabdomyolysis. Muscle Nerve. 2013 Dec;48(6):989-91.
Lotz-Havla AS, Röschinger W, Schiergens K, et al . Fatal pitfalls in newborn screening for mitochondrial trifunctional protein (MTP)/long-chain 3-Hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD) deficiency. Orphanet J Rare Dis. 2018 Jul 20;13(1):122.
Shirley M. Triheptanoin: First Approval. Drugs. 2020 Oct;80(15):1595-1600.
Vockley J, Longo N, Madden M, et al . Dietary management and major clinical events in patients with long-chain fatty acid oxidation disorders enrolled in a phase 2 triheptanoin study. Clin Nutr ESPEN. 2021 Feb;41:293-298.
