Мутации в гене HNF4A, ключевом факторе транскрипции для развития и функции поджелудочной железы, могут вызывать ранний диабет, чувствительный к лечению сульфонилмочевиной.
Диабет, связанный с HNF4A (MODY 1)
Молодежный диабет 1 типа, дебютирующий в зрелом возрасте (MODY1), был первой идентифицированной формой моногенного, неаутоиммунного сахарного диабета. Он вызывается гетерозиготными патогенными вариантами в гене HNF4A (фактор транскрипции гепатоцитов 4-альфа). Ген HNF4A кодирует фактор транскрипции, который регулирует экспрессию генов. В поджелудочной железе HNF4A участвует в экспрессии ряда генов, регулирующих продукцию инсулина в бета-клетках островков Лангерганса. Мутация в одной из двух копий гена HNF4A приводит к прогрессирующему нарушению способности бета-клеток продуцировать инсулин.
Наследование HNF4A является аутосомно-доминантным с неполной пенетрантностью, и вместе с геном HNF1B (MODY5) он составляет примерно 10% всех случаев MODY.
Симптомы
MODY1 диабет обычно проявляется в подростковом или молодом взрослом возрасте, до 25 лет, с клинической картиной прогрессирующей гипергликемии, очень похожей на MODY3. Однако анамнез часто выявляет ключевые признаки с рождения: вес при рождении выше нормального (>800 г), и некоторым новорожденным требуется лечение гипогликемии в первые дни жизни. По мере развития диабета могут появиться такие симптомы, как усиление жажды и мочеиспускания. При отсутствии лечения повышается риск развития долгосрочных диабетических сосудистых осложнений.
Управление заболеваниями
Лечение имеет решающее значение для предотвращения долгосрочных осложнений гипергликемии. Очень похоже на пациентов с MODY3, у людей с MODY1 наблюдается повышенная реакция на лечение сульфонилмочевиной (например, гликлазидом). Эти пероральные препараты являются терапией выбора и позволяют добиться хорошего контроля гликемии в низких дозах в течение многих лет. Учитывая прогрессирующий характер заболевания, вполне вероятно, что с течением десятилетий пациенту потребуется интенсификация лечения, вплоть до необходимости применения инсулина. Наблюдение у эндокринолога является обязательным.
Проанализированные гены
Библиография
Colclough K, Patel K. Как диагностировать сахарный диабет зрелого возраста у молодых пациентов? Clin Endocrinol (Oxf). 2022 Oct.97(4):436-447.
Mirshahi UL, Colclough K, Wright CF, et al. Сниженная пенетрантность вариантов HNF1A/HNF4A, связанных с MODY, но не вариантов GCK, в клинически неселективных когортах. Am J Hum Genet. 2022 Nov 3.109(11):2018-2028.
Naylor R, Knight Johnson A, del Gaudio D. Обзор сахарного диабета зрелого возраста у молодых. 2018 May 24. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. 1993-2025.
Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ, et al. Генетическая причина гипергликемии и реакция на лечение диабета. Lancet. 2003 Oct 18.362(9392):1275-81.
Pihoker C, Gilliam LK, Ellard S, et al. Распространенность, характеристики и клиническая диагностика сахарного диабета зрелого возраста у молодых, вызванного мутациями в HNF1A, HNF4A и глюкокиназе: результаты исследования SEARCH for Diabetes in Youth. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Oct.98(10):4055-62.
Walker JT, Saunders DC, Brissova M, Powers AC. Человеческий островок: мини-орган с мега-"
