Классическая гомоцистинурия, обусловленная дефицитом фермента цистатион-бета-синтазы
Гомоцистеин - это промежуточная аминокислота, образующаяся при преобразовании метионина в цистеин. Изменения в генах, участвующих в его метаболизме, могут привести к накоплению гомоцистеина, что вредно для организма. Классическая гомоцистинурия, обусловленная дефицитом CBS, является наиболее распространенным врожденным нарушением метаболизма метионина и затрагивает ген CBS, кодирующий фермент цистатионин-бета-синтазу. Изменения в CBS могут привести к повышению концентрации гомоцистеина в жидкостях организма, известному как гомоцистинурия или гипергомоцистеинемия, что может вызвать ряд сосудистых и неврологических осложнений от легких до тяжелых в зависимости от степени нарушения активности фермента.
По оценкам, распространенность гомоцистинурии в мире составляет от 1 случая на 200 000 населения до 1 случая на 350 000 населения. Однако наиболее распространена она в Новом Южном Уэльсе, Австралия (1/60 000), Ирландии (1/65 000), Германии (1/17 800) и Катаре (1/1 800).
Симптомы
Младенцы с гомоцистинурией нормальны при рождении, а симптомы, которые появляются в младенчестве, неспецифичны и включают задержку роста и развития. Диагноз обычно ставится после третьего года жизни, когда происходит двусторонний подвывих или смещение хрусталика. Последующие симптомы включают астигматизм, глаукому, стафилому, катаракту, отслоение сетчатки и атрофию зрительного нерва. Обычно наблюдается прогрессирующая умственная отсталость, хотя сообщалось о случаях с нормальным интеллектом.
Примерно у 50% пациентов наблюдаются скелетные аномалии, напоминающие синдром Марфана (высокий рост и худоба, удлиненные конечности), а также другие особенности, такие как длинные, искривленные пальцы, сколиоз и вялость суставов. Часто наблюдаются тромбоэмболические эпизоды.
Управление заболеваниями
Половина пациентов обычно отвечает на лечение высокими дозами пиридоксина (витамина B6) и имеет более легкие симптомы, чем те, кто не отвечает на лечение. Реакция зависит от влияния мутации на активность фермента CBS или цистатионин-бета-синтазы.
Людям с гомоцистинурией, которые не реагируют на витамин B6, рекомендуется ограничить потребление метионина с пищей, а также назначить цистеин. В некоторых случаях добавление бетаина устраняет необходимость в ограничительной диете. Такое лечение позволяет добиться клинического улучшения (избежать сосудистых эпизодов) у пациентов, нечувствительных к витамину В6.
Проанализированные гены
Библиография
Gaustadnes M, Rüdiger N, Rasmussen K, Ingerslev J . Familial thrombophilia associated with homozygosity for the cystathionine beta-synthase 833T-->C mutation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000 May;20(5):1392-5.
Gerrard A, Dawson C . Homocystinuria diagnosis and management: it is not all classical. J Clin Pathol. 2022 Sep 19:jclinpath-2021-208029.
Kasak L, Bakolitsa C, Hu Z, et al . Assessing computational predictions of the phenotypic effect of cystathionine-beta-synthase variants. Hum Mutat. 2019 Sep;40(9):1530-1545.
Kožich V, Sokolová J, Morris AAM, et al . Cystathionine β-synthase deficiency in the E-HOD registry-part I: pyridoxine responsiveness as a determinant of biochemical and clinical phenotype at diagnosis. J Inherit Metab Dis. 2021 May;44(3):677-692.
Mayfield JA, Davies MW, Dimster-Denk D, et al . Surrogate genetics and metabolic profiling for characterization of human disease alleles. Genetics. 2012 Apr;190(4):1309-23.
