Метилмалоновая ацидурия с гомоцистинурией, тип cblD

Метилмалоновая ацидурия и гомоцистинурия, тип cblD (cblD), — это одно из редчайших генетических нарушений метаболизма витамина B12, вызванное мутациями в гене MMADHC. Белок, кодируемый этим геном, участвует в метаболизме и транспорте витамина B12 внутри клетки.

Нарушение cblD — это очень редкая аутосомно-рецессивная врожденная ошибка внутриклеточного метаболизма витамина B12 (кобаламина), с небольшим числом описанных в литературе случаев, обусловленная патогенными вариантами в гене MMADHC. Белок, продуцируемый этим геном, отвечает за направление обработанного кобаламина в правильное место внутри клетки. Он направляет кобаламин в митохондрии для превращения в аденозилкобаламин (AdoCbl) или в цитоплазму для превращения в метилкобаламин (MeCbl). Эти две активные формы B12 необходимы для функционирования двух разных ферментов.

Когда белок MMADHC дефектен, эта критическая транспортная система дает сбой. В зависимости от конкретной мутации это может привести к дефициту AdoCbl, MeCbl или обоих. Это приводит к накоплению метилмалоновой кислоты, гомоцистеина или обоих, нарушая нормальное развитие и функцию клеток. Тип cblD значительно реже других нарушений метаболизма кобаламина, таких как cblC, и его точная частота не установлена. Существование различных клинических подтипов затрудняет его диагностику и характеристику.

Клиническая картина cblD очень неоднородна как по началу, так и по степени тяжести, и классифицируется на три основных подтипа в зависимости от биохимического дефекта.

• cblD-MMA/HC комбинированная или классическая форма: комбинированное повышение метилмалоновой кислоты и гомоцистеина. Симптомы включают задержку развития, энцефалопатию, судороги, ухудшение интеллектуального развития, нистагм и мегалобластную анемию. Описаны случаи появления симптомов в подростковом возрасте.

• cblD-MMA изолированная: у пациентов только метилмалоновая ацидурия. Проявляется симптомами, типичными для изолированной MMA, такими как рвота, летаргия и метаболический ацидоз.

• cblD-HC изолированная: у пациентов только гомоцистинурия. Симптомы включают задержку развития, трудности в обучении и тромбоэмболические события (сгустки крови).

Лечение cblD подбирается в соответствии с биохимическим профилем конкретного пациента и направлено на коррекцию лежащих в основе метаболических нарушений. Основная пожизненная терапия включает введение высоких доз гидроксокобаламина (OHCbl), хотя реакция может варьироваться. Пациентам с повышенным уровнем гомоцистеина назначают пероральный бетаин для обеспечения альтернативного пути метаболизма. Также могут применяться фолиниевая кислота и декстроза. Добавки L-карнитина используются для борьбы с токсичным накоплением метилмалоновой кислоты. Часто требуется диета с ограничением белка, особенно у пациентов со значительным компонентом метилмалоновой ацидурии.