Метилмалоновая ацидурия с гомоцистинурией тип cblJ

Метилмалоновая ацидемия с гомоцистинурией, тип cblJ (cblJ), — это чрезвычайно редкое генетическое заболевание, вызванное мутациями в гене ABCD4. Белок ABCD4 вместе с белком LMBRD1 транспортирует витамин B12 из лизосомы; дефект в нем приводит к тому, что витамин накапливается, что приводит к тяжелому детскому заболеванию, которое клинически неотличимо от типа cblF.

Дефект cblJ — это врожденное нарушение метаболизма витамина B12 (кобаламина), тяжелое заболевание, проявляющееся в младенчестве, которое вызвано патогенными вариантами в гене ABCD4. Этот ген кодирует белок из семейства АТФ-зависимых транспортеров, или ABC-транспортеров, который образует функциональный комплекс с белком LMBRD1 (белком, дефектным при заболевании cblF) в мембране лизосомы. Комплекс ABCD4/LMBRD1 необходим для транспорта витамина B12 из лизосомы в цитоплазму клетки.

При cblJ дефектный белок ABCD4 нарушает функцию всего этого транспортного комплекса. Как и при cblF, в результате витамин B12 оказывается в ловушке и накапливается внутри этого компартмента. Поэтому клетка лишается B12, что препятствует его превращению в активные формы, AdoCbl и MeCbl. Это вызывает характерное повышение уровня метилмалоновой кислоты и гомоцистеина.

Клинические признаки и симптомы cblJ считаются идентичными таковым при нарушении cblF. У пораженных младенцев наблюдаются проблемы с питанием, задержка роста и выраженная гипотония. Задержка развития является распространенной, и у некоторых младенцев может наблюдаться потеря ранее приобретенных навыков. Также могут возникать гематологические проблемы, такие как мегалобластная анемия, а также воспаление полости рта и языка (стоматит и глоссит).

Поскольку лежащая в основе функциональная проблема при cblJ (B12, запертый в лизосоме) такая же, как и при cblF, стратегия лечения идентична. Цель состоит в том, чтобы обойти дефект транспорта и исправить серьезные биохимические последствия. Лечение включает пожизненные внутримышечные инъекции в высоких дозах гидроксикобаламина в сочетании с пероральными добавками: бетаин для снижения уровня гомоцистеина и L-карнитин для выведения токсичных органических кислот.