Наследственная копропорфирия (ген CPOX)

Наследственная копропорфирия — это редкое метаболическое заболевание с аутосомно-доминантным наследованием, вызванное вариантами в гене CPOX, которые приводят к дефициту фермента копропорфириногеноксидазы. Хотя многие носители генетического варианта никогда не проявляют симптомов, заболевание может проявляться в виде острых нейровисцеральных приступов, спровоцированных определенными факторами.

Наследственная копропорфирия (НКП) является одной из острых печёночных порфирий — группы метаболических заболеваний, вызванных дефектами в пути биосинтеза гема. Она наследуется по аутосомно-доминантному типу из-за вариантов в гене CPOX, который кодирует фермент копропорфириногеноксидазу. Дефицит этого фермента приводит к накоплению предшественников порфиринов, в основном дельта-аминолевулиновой кислоты (АЛК) и порфобилиногена (ПБГ), которые являются нейротоксичными.

Ключевой особенностью НКП является её неполная пенетрантность, что означает, что большинство людей, унаследовавших генетический вариант (~80%), остаются бессимптомными на протяжении всей жизни. Симптомы появляются только тогда, когда путь биосинтеза гема перегружается специфическими триггерными факторами, такими как определённые лекарства, алкоголь или гормональные изменения. Заболевание поражает оба пола одинаково, хотя женщины могут иметь более высокий риск приступов из-за гормональных колебаний. Распространённость в Европе оценивается примерно в 1 случай на 100 000 человек.

КПГ может проявляться двумя типами симптомов. Наиболее тяжелые – это острые нейровисцеральные приступы, которые обычно возникают после полового созревания. Эти эпизоды характеризуются сильной, диффузной абдоминальной болью, тошнотой, длящейся не менее 48 часов, и гипонатриемией (низким уровнем натрия в крови), запорами и диареей. На неврологическом и психиатрическом уровнях они могут вызывать тревогу, спутанность сознания, галлюцинации, мышечную слабость, которая может прогрессировать до паралича, а в тяжелых случаях – судороги. Подгруппа пациентов (~30%) также может развить кожные симптомы с волдырями, ломкостью и эрозиями на коже, подверженной воздействию солнца.

Лечение ПГН сосредоточено на лечении острого приступа и профилактике. Острый приступ — это неотложное состояние, требующее немедленной госпитализации. Лечение выбора — внутривенное введение гемина (или гема аргината), который действует по механизму отрицательной обратной связи, замедляя выработку токсичных прекурсоров. Он сопровождается поддерживающим лечением безопасными анальгетиками, гидратацией и высоким потреблением углеводов. Люди, перенесшие более четырех приступов в год, подвергаются более высокому риску развития хронических неврологических проявлений. Гивисиран, РНК-интерференция (рнкi), действующая непосредственно против ALAS1, эффективен для предотвращения острых приступов у этих людей, был одобрен в США в 2019 году.

Профилактика имеет основополагающее значение и заключается в строгом избегании всех известных провоцирующих факторов, включая оральные контрацептивы и прогестагены у женщин, а также некоторые лекарства, такие как барбитураты и фенитоин, алкоголь, голодание и низкокалорийные диеты.