Первичная недостаточность комплекса пируватдегидрогеназы

Дефицит комплекса пируватдегидрогеназы — редкое митохондриальное нарушение метаболизма углеводов, которое нарушает выработку клеточной энергии. Этот дефект приводит к токсическому накоплению молочной кислоты и повреждению нервной системы.

Генетические нарушения в комплексе пируватдегидрогеназы (КПД) являются одной из наиболее частых причин первичного лактацидоза у детей. Ген PDHA1 кодирует субъединицу E1 альфа, которая является частью КПД. Этот комплекс играет решающую роль в митохондриях, преобразуя пируват, продукт распада глюкозы, в ацетил-КоА для использования в цикле Кребса. Этот метаболический цикл необходим для производства энергии в наших клетках. Патогенные варианты в PDHA1 влияют на способность организма вырабатывать энергию из углеводов. Как следствие, пируват отклоняется по альтернативному пути, что приводит к накоплению молочной кислоты в крови (лактацидоз). Мозг, который в значительной степени зависит от глюкозы для получения энергии, особенно уязвим к этому дефициту энергии и токсичности.

Дефицит КПД является редким заболеванием с предполагаемой частотой менее 1 на 100 000 живорожденных, хотя, вероятно, оно недодиагностировано. Оно затрагивает все этнические группы по всему миру. Поскольку ген PDHA1 расположен на X-хромосоме, наследование носит Х-сцепленный характер. Следовательно, мужчины, унаследовавшие мутантную копию, обычно тяжело поражены. Женщины, у которых две X-хромосомы, могут быть носителями и демонстрировать широкий спектр клинических признаков, от полного отсутствия симптомов до тяжелых симптомов, в значительной степени в зависимости от картины случайной инактивации X-хромосомы.

Клиническая картина представляет собой спектр, но чаще всего характеризуется серьезными неврологическими проблемами. Начало обычно приходится на неонатальный период или раннее детство с такими симптомами, как задержка развития, умственная отсталость, низкий мышечный тонус (гипотония), судороги и нарушение координации (атаксия). Структурные аномалии головного мозга, такие как агенезия мозолистого тела, являются частыми находками при МРТ.

Лекарства от дефицита CPD не существует, поэтому лечение направлено на поддерживающую терапию и предотвращение метаболических нарушений. Основное лечение — кетогенная диета (с высоким содержанием жиров, умеренным содержанием белков и низким содержанием углеводов), которая заставляет организм использовать кетоны, полученные из жиров, в качестве источника энергии вместо глюкозы. Эта стратегия снижает метаболическую нагрузку на пораженный комплекс и может помочь контролировать судороги и снизить уровень молочной кислоты. Добавление тиамина (витамина B1), кофактора CPD, может быть полезно для некоторых людей.