CCR5Delta32 i genetyczna oporność na zakażenie HIV

CCR5 działa jako ważny ko-receptor wykorzystywany przez HIV do wejścia do komórek limfocytów TCD4+. Obecność naturalnej delecji 32 par zasad w genie CCR5, znanej jako CCR5Delta32, powoduje powstanie skróconego receptora, który nie ulega ekspresji na powierzchni limfocytów, uniemożliwiając w ten sposób dostęp wirusów i nadając odporność na zakażenie.

Wirus HIV nadal jest jednym z głównych problemów zdrowia publicznego na świecie, obejmującym 1,5 miliona nowo zdiagnozowanych osób w 2020 roku i śmiertelność 680000 w tym samym roku, pomimo poprawy środków transmisji i wiedzy na temat biologii HIV. HIV atakuje i niszczy limfocyty TCD4+ (zwane też Th) oraz w mniejszym stopniu inne komórki układu odpornościowego. Z czasem zakażenie postępuje do niewydolności układu odpornościowego, umożliwiając rozwój zakażeń oportunistycznych i zagrażających życiu nowotworów, w postaci choroby znanej jako zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).

Do inwazji na limfocyty Th, HIV-1 (najczęściej występujący) może wykorzystywać ko-receptory CCR5, CXCR4 lub oba. Jednak ilość CCR5 na powierzchni komórek CD4+ T jest kluczowym regulatorem niedoskonałości komórek i krytycznym wyznacznikiem progresji choroby. CCR5 jest receptorem dla chemokin, cząsteczek odpowiedzialnych za przyciąganie innych typów komórek do określonych części ciała, zaangażowanych głównie w nadzór immunologiczny i odpowiedź zapalną.

Ekspresji współreceptora CCR5 na powierzchni komórek może zapobiec naturalny wariant genetyczny polegający na delecji 32 par zasad. Wariant ten generuje niefunkcjonalny ko-receptor wejścia dla HIV, który nie sprzyja fuzji między wirusem a błoną komórki docelowej, co zapobiega infekcji i patogenezie. Nosiciele dwóch kopii (1% Europejczyków) są w dużym stopniu chronieni przed zakażeniem, choć nie jest to ochrona całkowita, gdyż u tych osób odnotowano rzadkie przypadki zakażenia. W przypadku prezentowania pojedynczej kopii tego wariantu wydaje się, że wiąże się on ze zmniejszoną wiremią, wolniejszym tempem utraty limfocytów i tym samym opóźnioną progresją do AIDS. Ponadto wykazywałyby one lepszą odpowiedź wirusologiczną na terapię antyretrowirusową.

CCR5Delta32 obserwuje się głównie w populacjach europejskich (10%), zwłaszcza na północy, takich jak Finlandia i Rosja (16%), Islandia (15%), Szwecja (14%), Dania (13%), północna Francja (14%) czy Norwegia (10%), natomiast rzadziej występuje na południu i w basenie Morza Śródziemnego, takich jak Hiszpania (7%), Włochy (5% 6%), Portugalia (5,2%) czy Sardynia (4%). Obserwowano ją również w innych populacjach pochodzenia europejskiego związanych z ruchami migracyjnymi w RPA (13%) czy Chile (12%), a także u Afroamerykanów, choć z niską częstością (2%) oraz w niektórych populacjach żydowskich, zwłaszcza aszkenazyjskich (11-20%). Praktycznie nie występuje u mieszkańców Afryki Subsaharyjskiej, Azjatów i rdzennych Amerykanów.