Choroba Refsuma

Należy do grupy chorób dotyczących peroksysomów i charakteryzuje się nagromadzeniem kwasu fitanowego w niektórych tkankach. Nagromadzenie to może powodować zmiany w siatkówce, mózgu i obwodowym układzie nerwowym.

Choroba Refsuma to autosomalny recesywny wrodzony błąd metabolizmu charakteryzujący się defektem alfa-oksydacji w peroksysomach. Alfa-oksydacja jest ścieżką katabolizmu, która jest wykorzystywana do degradacji niektórych rozgałęzionych kwasów tłuszczowych, takich jak kwas fitanowy.

Kwas fitanowy jest nasyconym kwasem tłuszczowym, który pochodzi z trawienia chlorofilu w żołądku przeżuwaczy, przy udziale bakterii. Ludzie pozyskują kwas fitanowy z diety, głównie z czerwonego mięsa (wołowego i owczego) oraz produktów mlecznych. Kwas fitanowy jest degradowany w peroksysomach i mitochondriach komórek.

Choroba Refsuma powoduje nagromadzenie kwasu fitanowego w osoczu krwi i niektórych tkankach, zwłaszcza tłuszczowej, nerwowej i sercowej. Jest ona spowodowana niedoborem enzymu peroksysomalnego, znanego jako hydroksylaza fitanoil-CoA, który degraduje kwas fitanowy w procesie metabolicznym znanym jako alfa-oksydacja.

Częstość występowania choroby Refsuma wynosi 1 przypadek na 1 000 000 osób.

Symptomy

Istnieją dwa podtypy choroby Refsuma:

Dorosła lub klasyczna choroba Refsuma (omówiona tutaj), w której dochodzi do nagromadzenia kwasu fitanowego (rozgałęzionego kwasu tłuszczowego) z diety. Dotyczy ona genu kodującego hydroksylazę fitanoil-CoA.
Wczesna niemowlęca choroba Refsuma wpływa na kilka genów zaangażowanych w transport białek z cytozolu do peroksysomu. W tym przypadku gromadzi się nie tylko kwas fitanowy, ale także podwyższony poziom bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych lub VLCFA, kwasu di- i tri-hydroksycholestanowego oraz kwasu pipekolowego.

Objawy podtypu klasycznego pojawiają się zwykle w okresie dojrzewania. Hemeralopatia (utrata widzenia w ciemności) jest zwykle pierwszym pojawiającym się objawem, po którym następują epizody przewlekłej dystalnej polineuropatii ruchowej. Inne towarzyszące objawy kliniczne obejmują głuchotę percepcyjną, anosmię, ataksję móżdżkową, a czasami ciężki deficyt intelektualny. Z czasem mogą rozwinąć się objawy skórne (ichtioza), kardiomiopatia, podwyższona zawartość białka w płynie mózgowo-rdzeniowym i pigmentoza siatkówki, która może ostatecznie doprowadzić do ślepoty.

Zarządzanie chorobami

Ponieważ kwas fitanowy pochodzi wyłącznie z diety, u pacjentów z Refsum ścisła dieta unikająca nabiału, mięs i tłuszczów przeżuwaczy pomaga w częściowej regresji objawów.

Analizowane geny

PHYH

Bibliografia

Benson MD, MacDonald IM, Sheehan M, et al . Improved electroretinographic responses following dietary intervention in a patient with Refsum disease. JIMD Rep. 2020 Jul 12;55(1):32-37.

Jansen GA, Waterham HR, Wanders RJ. Molecular basis of Refsum disease: sequence variations in phytanoyl-CoA hydroxylase (PHYH) and the PTS2 receptor (PEX7). Hum Mutat. 2004 Mar;23(3):209-18.

Mukherji M, Chien W, Kershaw NJ, et al . Structure-function analysis of phytanoyl-CoA 2-hydroxylase mutations causing Refsum's disease. Hum Mol Genet. 2001 Sep 1;10(18):1971-82.

Waterham HR, Wanders RJA, Leroy BP. Adult Refsum Disease. 2006 Mar 20 [updated 2021 Sep 30]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022.