Homocystynuria klasyczna spowodowana niedoborem CBS
Homocysteina jest aminokwasem pośrednim powstającym w wyniku konwersji metioniny do cysteiny. Zmiany w genach zaangażowanych w jej metabolizm mogą prowadzić do nagromadzenia homocysteiny, która jest szkodliwa dla organizmu. Klasyczna homocystynuria spowodowana niedoborem CBS jest najczęstszym wrodzonym zaburzeniem metabolizmu metioniny i dotyczy genu CBS, który koduje enzym beta-syntazę cystationiny. Zmiany w CBS mogą prowadzić do zwiększonego stężenia homocysteiny w płynach ustrojowych, znanego jako homocystynuria lub hiperhomocysteinemia, co może wywołać szereg powikłań naczyniowych i neurologicznych, od łagodnych do ciężkich, w zależności od stopnia zaburzenia aktywności enzymu.
Szacuje się, że częstość występowania homocystynurii na świecie wynosi od 1 przypadku na 200 000 populacji do 1 przypadku na 350 000 populacji. Najczęściej jednak występuje w Nowej Południowej Walii, Australii (1/60 000), Irlandii (1/65 000), Niemczech (1/17 800) i Katarze (1/1 800).
Symptomy
Niemowlęta z homocystynurią są normalne po urodzeniu, a objawy, które pojawiają się w okresie niemowlęcym, są niespecyficzne i obejmują opóźnienie wzrostu i rozwoju. Diagnoza stawiana jest zwykle po trzecim roku życia, gdy dochodzi do obustronnego podwichnięcia lub przemieszczenia soczewki. Późniejsze objawy obejmują astygmatyzm, jaskrę, staphylomę, zaćmę, odwarstwienie siatkówki i zanik nerwu wzrokowego. Powszechne jest postępujące upośledzenie umysłowe, choć opisywano przypadki z normalną inteligencją.
U około 50% pacjentów występują nieprawidłowości w układzie kostnym przypominające zespół Marfana (wysoki i szczupły, z wydłużonymi kończynami) oraz inne cechy, takie jak długie, zakrzywione palce, skolioza i wiotkość stawów. Częste są epizody zakrzepowo-zatorowe.
Zarządzanie chorobami
Połowa pacjentów zwykle odpowiada na leczenie dużymi dawkami pirydoksyny (witamina B6) i ma łagodniejsze objawy niż ci, którzy nie odpowiadają na leczenie. Odpowiedź będzie zależała od wpływu mutacji na CBS lub aktywność enzymu beta-syntazy cystationiny.
U osób z homocystynurią, które nie reagują na witaminę B6, zaleca się ograniczenie spożycia metioniny w diecie wraz z podawaniem cysteiny. W niektórych przypadkach dodanie betainy znosi konieczność stosowania restrykcyjnej diety. Dzięki temu leczeniu uzyskuje się poprawę kliniczną (uniknięcie epizodów naczyniowych) u pacjentów niewrażliwych na witaminę B6.
Analizowane geny
Bibliografia
Gaustadnes M, Rüdiger N, Rasmussen K, Ingerslev J . Familial thrombophilia associated with homozygosity for the cystathionine beta-synthase 833T-->C mutation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000 May;20(5):1392-5.
Gerrard A, Dawson C . Homocystinuria diagnosis and management: it is not all classical. J Clin Pathol. 2022 Sep 19:jclinpath-2021-208029.
Kasak L, Bakolitsa C, Hu Z, et al . Assessing computational predictions of the phenotypic effect of cystathionine-beta-synthase variants. Hum Mutat. 2019 Sep;40(9):1530-1545.
Kožich V, Sokolová J, Morris AAM, et al . Cystathionine β-synthase deficiency in the E-HOD registry-part I: pyridoxine responsiveness as a determinant of biochemical and clinical phenotype at diagnosis. J Inherit Metab Dis. 2021 May;44(3):677-692.
Mayfield JA, Davies MW, Dimster-Denk D, et al . Surrogate genetics and metabolic profiling for characterization of human disease alleles. Genetics. 2012 Apr;190(4):1309-23.
