Kwasica metylomalonowa z homocystynurią typu cblD

Kwasica metylomalonowa i homocystynuria, typ cblD (cblD), jest jednym z rzadszych zaburzeń genetycznych metabolizmu witaminy B12, spowodowanym mutacjami w genie MMADHC. Białko kodowane przez ten gen uczestniczy w metabolizmie i transporcie witaminy B12 wewnątrz komórki.

Choroba cblD jest bardzo rzadkim, autosomalnym recesywnym wrodzonym błędem metabolizmu wewnątrzkomórkowego witaminy B12 (kobalaminy), z niewieloma opisanymi przypadkami w literaturze, wynikającym z patogennych wariantów genu MMADHC. Białko produkowane z tego genu jest odpowiedzialne za kierowanie przetworzonej kobalaminy do jej właściwej lokalizacji w komórce. Przesyła kobalaminę do mitochondriów, gdzie jest ona przekształcana w adenozylokobalaminę (AdoCbl), lub do cytoplazmy, gdzie jest przekształcana w metylokobalaminę (MeCbl). Te dwie aktywne formy B12 są niezbędne do działania dwóch oddzielnych enzymów.

Kiedy białko MMADHC jest wadliwe, ten krytyczny system transportu zawodzi. W zależności od konkretnej mutacji może to prowadzić do niedoboru AdoCbl, MeCbl lub obu. Prowadzi to do gromadzenia kwasu metylomalonowego, homocysteiny lub obu, zaburzając prawidłowy rozwój i funkcję komórek. Typ cblD jest znacznie rzadszy niż inne defekty kobalaminy, takie jak cblC, a jego dokładna częstość występowania nie jest dobrze ustalona. Istnienie różnych podtypów klinicznych sprawia, że jego diagnoza i charakterystyka są złożone.

Obraz kliniczny cblD jest wysoce heterogenny, zarówno pod względem początku, jak i ciężkości, i jest klasyfikowany na trzy główne podtypy w zależności od defektu biochemicznego.

• cblD-MMA/HC skojarzona lub postać klasyczna: skojarzone podwyższenie kwasu metylomalonowego i homocysteiny. Objawy obejmują opóźnienie rozwoju, encefalopatię, drgawki, pogorszenie rozwoju intelektualnego, oczopląs i niedokrwistość megaloblastyczną. Opisano kilka przypadków pojawienia się objawów w okresie dojrzewania.

• cblD-MMA izolowana: pacjenci wykazują jedynie kwasicę metylomalonową. Objawy manifestują się typowymi objawami izolowanej MMA, takimi jak wymioty, letarg i kwasica metaboliczna.

• cblD-HC izolowana: Pacjenci wykazują jedynie homocystynurię. Objawy obejmują opóźnienie rozwoju, trudności w nauce i incydenty tromboemboliczne (zakrzepy krwi).

Leczenie cblD jest dostosowywane do specyficznego profilu biochemicznego pacjenta i ma na celu skorygowanie leżących u podstaw zaburzeń metabolicznych. Podstawową, dożywotnią terapią jest podawanie dużych dawek hydroksykobalaminy (OHCbl), chociaż odpowiedź może być zróżnicowana. U pacjentów z podwyższonym stężeniem homocysteiny podaje się doustnie betainę w celu zapewnienia alternatywnej ścieżki metabolicznej. Można również stosować kwas folinowy i glukozę. Suplementacja L-karnityną jest stosowana w celu pomocy w zarządzaniu toksycznym gromadzeniem się kwasu metylomalonowego. Często potrzebna jest dieta z ograniczoną zawartością białka, szczególnie u pacjentów ze znaczącym komponentem kwasicy metylomalonowej.