Niedobór dehydrogenazy 3-hydroksyacylo-koenzymu A długołańcuchowych kwasów tłuszczowych
Niedobór dehydrogenazy długołańcuchowego 3-hydroksyacylo-CoA (LCHADD) jest dziedziczonym autosomalnie recesywnie zaburzeniem metabolizmu zaliczanym do grupy monogenowych mitochondrialnych zaburzeń utleniania długołańcuchowych kwasów tłuszczowych. LCHADD jest rzadką chorobą występującą z częstością około jednego przypadku na 250 000 mieszkańców.
LCHADD wiąże się z zaburzeniem mitochondrialnej beta-oksydacji, która jest szlakiem metabolicznym obejmującym kilka enzymów generujących acetylo-CoA i energię z kwasów tłuszczowych. Wytworzony acetylo-CoA może wejść do cyklu Krebsa i wytworzyć energię. Gdy beta-oksydacja jest upośledzona, dochodzi do akumulacji potencjalnie toksycznych nieutlenionych estrów acylo-CoA, a grupy acylo-CoA są przenoszone na inne cząsteczki, tworząc koniugaty acylo-CoA, które nie są w stanie wejść w zwykłe szlaki biochemiczne. Niektóre koniugaty acylowe, takie jak acylokarnityna, przechodzą do krwi i są wydalane z moczem. Badanie przesiewowe, które analizuje profil acylokarnityny przy użyciu suchej plamki krwi (karta Guthriego) jest dobrze znaną i powszechnie stosowaną metodą, która umożliwia badania przesiewowe noworodków.
Symptomy
Objawy pojawiają się natychmiast we wczesnym dzieciństwie, w okresach postu i obejmują letarg, hipoglikemię lub niski poziom cukru we krwi, słabe napięcie mięśniowe (hipotonię), infekcje gorączkowe i zapalenie żołądka i jelit, problemy z wątrobą i nieprawidłowości siatkówki. Znane nieodwracalne powikłania długoterminowe obejmują neuropatię obwodową, retinopatię i choroby serca.
Zarządzanie chorobami
Leczenie LCHADD trwa całe życie i opiera się na unikaniu długich okresów postu oraz diecie wolnej od długołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Ponadto stosuje się suplementację L-karnityną i terapię anaplerotyczną, która opiera się na dostarczaniu substratu dla cyklu kwasu cytrynowego, który zapobiega niedoborowi utleniania kwasów tłuszczowych. Jednym z przykładów jest triheptanoina, syntetyczny średniołańcuchowy trójgliceryd, który jest badany pod kątem zaburzeń utleniania długołańcuchowych kwasów tłuszczowych.
Analizowane geny
Bibliografia
Adeva-Andany MM, Carneiro-Freire N, Seco-Filgueira M, et al . Mitochondrial β-oxidation of saturated fatty acids in humans. Mitochondrion. 2019 May;46:73-90.
IJlst L, Ruiter JP, Hoovers JM, et al . Common missense mutation G1528C in long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency. Characterization and expression of the mutant protein, mutation analysis on genomic DNA and chromosomal localization of the mitochondrial trifunctional protein alpha subunit gene. J Clin Invest. 1996 Aug 15;98(4):1028-33.
Karall D, Brunner-Krainz M, Kogelnig K, et al . Clinical outcome, biochemical and therapeutic follow-up in 14 Austrian patients with Long-Chain 3-Hydroxy Acyl CoA Dehydrogenase Deficiency (LCHADD). Orphanet J Rare Dis. 2015 Feb 22;10:21.
Liewluck T, Mundi MS, Mauermann ML. Mitochondrial trifunctional protein deficiency: a rare cause of adult-onset rhabdomyolysis. Muscle Nerve. 2013 Dec;48(6):989-91.
Lotz-Havla AS, Röschinger W, Schiergens K, et al . Fatal pitfalls in newborn screening for mitochondrial trifunctional protein (MTP)/long-chain 3-Hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD) deficiency. Orphanet J Rare Dis. 2018 Jul 20;13(1):122.
Shirley M. Triheptanoin: First Approval. Drugs. 2020 Oct;80(15):1595-1600.
Vockley J, Longo N, Madden M, et al . Dietary management and major clinical events in patients with long-chain fatty acid oxidation disorders enrolled in a phase 2 triheptanoin study. Clin Nutr ESPEN. 2021 Feb;41:293-298.
