CCR5Delta32 und Empfindlichkeit zum HIV-Infizierung

CCR5 ist ein wichtiger Co-Rezeptor, der von HIV für den zellulären Eintritt in TCD4+-Lymphozyten verwendet wird. Das Vorhandensein einer natürlich vorkommenden Deletion von 32 Basenpaaren im CCR5-Gen, bekannt als CCR5Delta32, führt zu einem verkürzten Rezeptor, der auf der Oberfläche von Lymphozyten nicht exprimiert wird, wodurch der Zugang des Virus verhindert und eine Resistenz gegen die Infektion verliehen wird.

HIV ist nach wie vor ein großes globales Gesundheitsproblem mit 1,5 Millionen neu diagnostizierten Personen im Jahr 2020 und einer Sterblichkeitsrate von 680000 im selben Jahr, trotz Verbesserungen bei den Übertragungsmaßnahmen und der Kenntnis der HIV-Biologie. HIV dringt in TCD4+-Lymphozyten (auch Th-Lymphozyten genannt) und in geringerem Maße auch in andere Zellen des Immunsystems ein und zerstört diese. Im Laufe der Zeit führt die Infektion zu einem Versagen des Immunsystems, so dass sich opportunistische Infektionen und lebensbedrohliche Krebserkrankungen entwickeln können, die als erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) bekannt sind.

Um in Th-Lymphozyten einzudringen, kann HIV-1 (das häufigste Virus) die Co-Rezeptoren CCR5, CXCR4 oder beide verwenden. Die Menge an CCR5 auf der Oberfläche von CD4+ T-Zellen ist jedoch ein wichtiger Regulator der zellulären Unansteckbarkeit und ein entscheidender Faktor für das Fortschreiten der Krankheit. CCR5 ist ein Rezeptor für Chemokine, Moleküle, die dafür verantwortlich sind, andere Zelltypen in bestimmte Teile des Körpers zu locken, und die hauptsächlich an der Immunüberwachung und an Entzündungsreaktionen beteiligt sind.

Die Expression des CCR5-Co-Rezeptors auf der Zelloberfläche kann durch eine natürlich vorkommende genetische Variante verhindert werden, die aus einer Deletion von 32 Basenpaaren besteht. Diese Variante erzeugt einen nicht funktionsfähigen Eintritts-Corezeptor für HIV, der die Fusion zwischen dem Virus und der Zielzellmembran nicht fördert und so die Infektion und Pathogenese verhindert. Träger von zwei Kopien (1 % der Europäer) sind in hohem Maße vor einer Infektion geschützt, auch wenn dies nicht vollständig der Fall ist, da seltene Fälle von Infektionen bei diesen Personen gemeldet wurden. Bei Trägern dieser Variante mit nur einer Kopie scheint sie mit einer geringeren Viruslast, einem langsameren Lymphozytenverlust und somit einem verzögerten Fortschreiten zu AIDS verbunden zu sein. Außerdem würden sie besser auf die antiretrovirale Therapie ansprechen.

CCR5Delta32 wird hauptsächlich in europäischen Populationen (10 %) beobachtet, vor allem im Norden, wie Finnland und Russland (16 %), Island (15 %), Schweden (14 %), Dänemark (13 %), Nordfrankreich (14 %) und Norwegen (10 %), während es im Süden und im Mittelmeerraum, wie Spanien (7 %), Italien (5 % - 6 %), Portugal (5,2 %) und Sardinien (4 %), weniger verbreitet ist. Sie wurde auch in anderen Populationen europäischer Abstammung im Zusammenhang mit Migrationsbewegungen in Südafrika (13 %) oder Chile (12 %) sowie bei Afroamerikanern, wenn auch mit geringer Inzidenz (2 %), und in einigen jüdischen Populationen, insbesondere aschkenasischen (11-20 %), beobachtet. Bei Afrikanern südlich der Sahara, Asiaten und amerikanischen Ureinwohnern ist sie praktisch nicht vorhanden.

Analysierte Gene

CCR5

Bibliographie

Jasinska AJ et al CCR5 as a Coreceptor for Human Immunodeficiency Virus and Simian Immunodeficiency Viruses: A Prototypic Love-Hate Affair. Front Immunol. 2022;13:835994.

Ellwanger JH et al. Beyond HIV infection: Neglected and varied impacts of CCR5 and CCR5Delta32 on viral diseases. Virus Res. 2020;286:198040.

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Matti C et al. CCR5 deficiency/CCR5?32: resistant to HIV infection at the cost of curtailed CD4 + T cell memory responses. EMBO J. 2020 Aug 3;39(15):e105854.

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