Thioguanin, Azathioprin, Mercaptopurin (Dosierung)

Die Familie der Thiopurine besteht aus Antagonisten des Purinstoffwechsels, die bei der Behandlung von Autoimmunkrankheiten und einigen Krebsarten weit verbreitet sind. Die Thiopurin-Methyltransferase, die durch das TPMT-Gen kodiert wird, ist an ihrem Metabolismus beteiligt, so dass die Kenntnis des Metabolisiererprofils für eine korrekte Dosisanpassung zur Vermeidung unerwünschter Nebenwirkungen nützlich sein kann.

Azathioprin

Azathioprin ist ein von Mercaptopurin abgeleitetes Immunsuppressivum, das den Purinstoffwechsel antagonisiert. Es wird bevorzugt bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt, die nicht ausreichend auf Kortikosteroide ansprechen, sowie zur Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen bei Transplantatempfängern (in Kombination mit anderen Immunsuppressiva).

Die wichtigsten Nebenwirkungen von Azathioprin sind Knochenmarkdepression, gastrointestinale Unverträglichkeit und Hepatotoxizität. Es sollte bei Patienten mit Gicht oder bakteriellen Infektionen mit Vorsicht angewendet werden, und es sollten regelmäßige hämatologische und biochemische Kontrollen durchgeführt werden.

Thioguanin

Thioguanin ist ein Antineoplastikum, das auch den Purinstoffwechsel antagonisiert. Nach seiner Aktivierung hemmt es die de novo-Purinsynthese sowie die Purinnukleotid-Interkonversionen. Dieses Medikament wird zur Behandlung von akuter Leukämie eingesetzt.

Die Hauptnebenwirkungen betreffen gastrointestinale (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), hepatobiliäre (Gelbsucht), metabolische (Hyperurikämie) und hämatologische (Myelosuppression) Störungen.

Klinische Implikationen

Das Versagen dieser Gene kann zu einem TPMT-Mangel und damit zu einem anormalen Stoffwechsel der Thiopurine führen. Bei den meisten Menschen verursacht dieser Mangel keine gesundheitlichen Probleme, da die Behandlung mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin nicht sehr häufig ist. Diejenigen, die diese Medikamente erhalten und einen TPMT-Mangel haben, verstoffwechseln diese Medikamente jedoch langsamer und haben ein unregelmäßigeres Ansprechen und eine höhere Rate an unerwünschten Wirkungen zu verzeichnen. Dazu gehören Übelkeit und erhöhte Transaminasen, aber auch andere, die schwerwiegend sein können, wie z. B. Knochenmarksuppression (Unfähigkeit zur Bildung neuer Blutzellen).

Neben dem TPMT-Gen werden auch Variationen des NUDT15-Gens mit einer gestörten Metabolisierung von Thiopurinen in Verbindung gebracht und bergen daher ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen, die denen des TPMT-Gens ähnlich sind.

Analysierte Gene

NUDT15 TPMT

Bibliographie

Dickson AL, Daniel LL, Zanussi J, et al. TPMT and NUDT15 Variants Predict Discontinuation of Azathioprine for Myelotoxicity in Patients with Inflammatory Disease: Real-World Clinical Results. Clin Pharmacol Ther. 2022 Jan;111(1):263-271.

Maillard M, Nishii R, Yang W, et al. Additive Effekte von TPMT und NUDT15 auf die Thiopurin-Toxizität bei Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie in multiethnischen Populationen. J Natl Cancer Inst. 2024 May 8;116(5):702-710.

Relling MV, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update. Clin Pharmacol Ther. 2019 May;105(5):1095-1105.

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