Polypose adénomateuse associée à la polymérase (gènes POLD1 et POLE)

La Polyposis Adénomateuse Associée à la Polymérase (PAAP, pour ses acronymes en anglais) est un syndrome héréditaire de prédisposition au cancer causé par des mutations dans les gènes POLE ou POLD1. Ces gènes sont cruciaux pour la correction des erreurs pendant la réplication de l'ADN, et leur défaillance provoque une accumulation massive de mutations, augmentant drastiquement le risque de polypes colorectaux et de divers types de cancer.

Les gènes POLE et POLD1 codent pour des sous-unités clés des ADN polymérases, les enzymes chargées de dupliquer notre matériel génétique chaque fois qu'une cellule se divise. Une fonction essentielle de ces polymérases est la "relecture" (proofreading), un mécanisme d'auto-correction qui identifie et répare les erreurs de copie en temps réel. Les mutations germinales (héritées) dans des domaines spécifiques de ces gènes annulent cette capacité de correction. En conséquence, les cellules accumulent des mutations à un rythme jusqu'à 100 fois supérieur à la normale (un phénotype d'"ultramutation"), ce qui accélère la transformation de cellules saines en cellules cancéreuses.

La PPAP est une condition rare, et son incidence exacte n'est pas encore bien établie, car elle a été décrite pour la première fois en 2013. On estime qu'elle pourrait expliquer une petite fraction des cas de polypose et de cancer colorectal familial qui ne sont pas dus aux gènes les plus courants comme APC ou aux gènes du syndrome de Lynch. L'hérédité est autosomique dominante, de sorte qu'une seule copie mutée du gène suffit à augmenter le risque. Elle affecte toutes les populations de manière égale.

La présentation clinique est variable. Les porteurs de mutations dans POLE ou POLD1 développent typiquement entre 10 et 100 polypes adénomateux dans le côlon et le rectum (polypose atténuée) durant l'âge adulte, bien que certains puissent avoir très peu de polypes, voire aucun. Le symptôme principal est le risque élevé de développer un cancer colorectal à un âge relativement précoce (souvent avant 50 ans). De plus, il existe un risque accru d'autres tumeurs, telles que le cancer de l'endomètre, de l'ovaire, du cerveau (gliomes) et du duodénum, configurant un large spectre de prédisposition tumorale.

La prise en charge repose sur une surveillance intensive pour le dépistage précoce et la prévention du cancer. Des coloscopies de haute qualité sont recommandées à partir de 25-30 ans, ou plus tôt en cas d'antécédents familiaux, à répéter tous les 1-2 ans selon les résultats. Une surveillance du cancer de l'endomètre est également conseillée chez les femmes (à partir de 30-35 ans) et la considération d'un dépistage pour d'autres tumeurs associées. Il n'existe pas de traitement pharmacologique spécifique, la stratégie principale étant la polypectomie endoscopique et, en cas de polypose sévère ou de cancer, la chirurgie (colectomie).