Le brexpiprazole est un antipsychotique dit atypique actuellement approuvé aux Etats-Unis pour le traitement de la schizophrénie et comme traitement d'appoint du trouble dépressif majeur. Au Canada, il est approuvé pour le traitement de la schizophrénie.

Le brexpiprazole appartient à la famille des antipsychotiques de deuxième génération (SGA). C'est un modulateur de l'activité sérotonine-dopamine qui agit comme un agoniste partiel des récepteurs de la sérotonine 5-HT1A et de la dopamine D2 et comme un antagoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT2A et de la noradrénaline α1B/2C, tous à des puissances similaires.

En général, il n'y a pas d'effets indésirables dramatiques chez les patients traités par le bexpiprazole, bien qu'une augmentation du taux de prolactine sérique (qui peut provoquer une galactorrhée, une aménorrhée, des dysfonctionnements sexuels et, à long terme, peut être associée à l'ostéoporose, au cancer du sein et de la prostate ou à des maladies cardiovasculaires) de gravité légère puisse se produire et le patient doit être averti que pendant l'ajustement de la dose du médicament, il peut avoir des idées suicidaires.

Les cytochromes CYP2D6 et CYP3A4 sont impliqués dans le métabolisme du bexpiprazole.

Lorsque le bexpiprazole est métabolisé, le principal métabolite est le DM-3411, qui ne semble pas contribuer aux agents thérapeutiques. Pour cette raison, les mauvais métaboliseurs ont besoin d'une dose plus faible que les métaboliseurs normaux pour atteindre les mêmes concentrations plasmatiques. Aussi, une réduction de la dose chez ces patients est recommandée pour éviter les effets secondaires. Une augmentation de la durée de vie moyenne du médicament a été observée pour les PM (métaboliseurs pauvres) et les IM (métaboliseurs intermédiaires).

Les directives pharmacologiques recommandent d'ajuster la dose chez les patients qui sont des métaboliseurs pauvres connus du CYP2D6 et chez les patients qui prennent des inhibiteurs du CYP3A4 ou du CYP2D6 ou des inducteurs forts du CYP3A4 de façon concomitante. L'activité du CYP2D6 varie considérablement au sein d'une population et comprend les métaboliseurs ultrarapides (UM), les métaboliseurs extensifs (EM), les métaboliseurs intermédiaires (IM) et les métaboliseurs pauvres (PM).

La distribution des allèles du CYP2D6 varie considérablement d'un groupe ethnique à l'autre, ce qui se traduit par des pourcentages variables de PM, IM, EM et UM dans une population donnée. À ce jour, 74 variants alléliques et une série de sous-variants du gène CYP2D6 ont été signalés et le nombre d'allèles continue d'augmenter. Parmi ceux-ci, on trouve des allèles pleinement fonctionnels, des allèles à fonction réduite et des allèles nuls (non fonctionnels), qui traduisent une large gamme d'activité enzymatique, allant de l'absence d'activité au métabolisme ultrarapide des substrats. Par conséquent, des effets indésirables ou une absence d'effet du médicament peuvent survenir si la dose standard est prescrite à tous les patients, indépendamment de la présence de variantes génétiques.

Pour les médicaments dont le CYP2D6 est le principal contributeur à la clairance (>60%), de grandes différences dans l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC, une mesure pharmacocinétique de la concentration du médicament dans le sang) ou la clairance orale ont été observées entre les EM et les PM.

Les allèles nuls ou inactifs (LoF) sont appelés CYP2D6*3, *4, *5, *6, *7, *8, *11, *12, *13, *14, *15, *16, *18, *19, *20, *21, *38, *40, *42, *44, *56 et *62. Dans tellmeGen, nous donnons des informations sur l'état du génotype des CYP2D6*3, *4, *5, *12 et *56, car ils sont les plus fréquents dans les différentes ethnies. Ils sont responsables du phénotype PM lorsqu'ils sont présents en constellations homozygotes ou hétérozygotes composées. Ces allèles ont une importance clinique car ils entraînent souvent une modification de la clairance des médicaments et de la réponse aux médicaments. CYP2D6* 5 est une délétion de l'ensemble du gène CYP2D6 et pour cette raison, avec la technologie SNP array que nous utilisons dans tellmeGen, nous ne sommes pas en mesure de l'étudier et un séquençage du gène doit être effectué.

Il existe des allèles aux fonctions partielles ou résiduelles (CYP2D6*9, *10, *14, *17, *18, *29, *41, *47, *49, *50, *51, *54, *55 et *57), qui ne sont pas totalement inactifs mais ont une activité diminuée. Dans tellmeGen, nous étudions le statut génotypique des allèles CYP2D6*9, *10, *29 et *41. Les individus ayant une copie d'un allèle partiellement fonctionnel et une copie d'un allèle inactif seront des métaboliseurs intermédiaires (IM).

D'autre part, le gène CYP2D6 est sujet à des variations du nombre de copies qui sont souvent associées au phénotype ultramétaboliseur (UM). Des diminutions marquées des concentrations de médicaments ont été observées chez les UM avec plusieurs antipsychotiques et antidépresseurs.

Les recommandations du fabricant sont les suivantes : pour les PM connus du CYP2D6, administrer la moitié de la dose habituelle, pour les PM connus du CYP2D6 prenant des inhibiteurs forts/modérés du CYP3A4, administrer 1/4 de la dose habituelle, pour les patients prenant des inhibiteurs forts du CYP2D6 ou du CYP3A4, administrer la moitié de la dose habituelle, pour les patients prenant des inhibiteurs forts/modérés du CYP2D6 avec des inhibiteurs forts/modérés du CYP3A4, administrer un quart de la dose habituelle, pour les patients prenant des inducteurs forts du CYP3A4, doubler la dose habituelle et ajuster en fonction de la réponse clinique.

Un ajustement de la posologie est recommandé chez les métaboliseurs pauvres connus du CYP2D6, car ces patients présentent des concentrations de brexpiprazole plus élevées que les métaboliseurs normaux du CYP2D6. Environ 8 % des Caucasiens et 3 à 8 % des Noirs/Africains ne peuvent pas métaboliser les substrats du CYP2D6 et sont classés comme métaboliseurs pauvres (PM). Peu d'effets indésirables ont été rapportés chez les Asiatiques pour le bexpiprazole.

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