Methotrexate in artrite reumatoide (Reazioni avverse)

Il metotrexato è un analogo strutturale dell'acido folico ampiamente utilizzato nel trattamento di alcuni tumori e di malattie reumatiche, come l'artrite reumatoide. Gli effetti avversi sono relativamente comuni e il gene MTHFR è uno dei più studiati, direttamente coinvolto nel metabolismo del metotrexato e dell'acido folico.

Il metotrexato è un farmaco appartenente alla famiglia di farmaci antimetaboliti che presenta diverse indicazioni. È usato per trattare l'artrite reumatoide, la psoriasi grave, alcuni tipi di cancro (linfomi, leucemie, utero, seno, polmone, testa e collo) ed è anche usato come immunosoppressore nei trapianti di organi per prevenire il rigetto. Il metotrexato può trattare l'artrite reumatoide diminuendo l'attività del sistema immunitario. Il metotrexato tratta il cancro rallentando la crescita delle cellule tumorali. Il metotrexato tratta la psoriasi rallentando la crescita delle cellule della pelle per interrompere la desquamazione. Il metotrexato viene utilizzato per prevenire il rigetto dell'innesto nei trapianti poiché diminuisce l'attività del sistema immunitario.

Il metotrexato è talvolta usato anche per trattare il morbo di Crohn, la sclerosi multipla, le malattie autoimmuni e altre condizioni che si sviluppano quando il sistema immunitario attacca per errore le cellule sane del corpo.

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MECCANISMO DI AZIONE

Antineoplastico e antagonista immunosoppressore dell'acido folico. Il metotrexato interferisce nei processi di sintesi, riparazione e replicazione cellulare del DNA; Può diminuire lo sviluppo di tessuti maligni senza danni irreversibili nei tessuti normali.

CONTROINDICAZIONI

Gravidanza, allattamento, varicella esistente o recente, herpes zoster. Deve essere valutato il rapporto rischio-beneficio in pazienti che soffrono di ascite, ostruzione gastrointestinale, versamento peritoneale o pleurico, disfunzione renale, depressione del midollo osseo, storia di gotta, calcoli renali, disfunzione epatica, infezione, ulcera peptica e colite ulcerosa. Si deve usare cautela anche nei pazienti sottoposti a trattamento con farmaci citotossici o radioterapia.

EFFETTI COLLATERALI

Molte reazioni avverse sono inevitabili e rappresentano l'azione farmacologica del metotrexato; ad esempio, leucopenia e trombocitopenia, che vengono utilizzate come indicatori dell'efficacia del farmaco e facilitano l'adeguamento del dosaggio individuale. Lo sviluppo di effetti collaterali richiede cure mediche solo se persistono o sono fastidiosi: anoressia, nausea e vomito. Gli effetti collaterali più frequenti e che richiedono cure mediche sono: ematemesi, diarrea, ematuria, artralgia ed edema. Con la somministrazione intratecale possono comparire: visione offuscata, confusione, vertigini, sonnolenza, mal di testa, convulsioni o stanchezza insolita. L'alopecia non richiede cure mediche. Lo sviluppo di alcuni effetti collaterali può indicare una possibile tossicità del sistema nervoso centrale: visione offuscata, confusione, vertigini e mal di testa. È più probabile che gli effetti collaterali si verifichino in pazienti molto giovani o anziani.

Quando usato come antineoplastico, gli effetti collaterali che possono essere sviluppati sono i seguenti: Leucocitopenia, trombocitopenia, anemia; mal di testa, stanchezza, sonnolenza, parestesia; complicazioni polmonari dovute ad alveolite / polmonite interstiziale (sintomi tipici: malessere, tosse secca e irritante, distress respiratorio che progredisce in dispnea a riposo, dolore toracico, febbre); perdita di appetito, nausea, vomito, dolore addominale, infiammazione e ulcerazione della mucosa della bocca e della gola, stomatite, dispepsia, diarrea; eruzione cutanea, eritema, prurito; aumento degli enzimi epatici (ALAT, ASAT, fosfatasi alcalina e bilirubina).

Se si verifica un sovradosaggio di metotrexato, deve essere salvato con acido folinico mediante infusione endovenosa a dosi fino a 75 mg nelle prime 12 ore, seguito da acido folinico 15 mg per via orale o endovenosa ogni 6 ore almeno 4 dosi, fino a quando i livelli sierici di metotrexato sono inferiori a 5x10-7 M. È stato pubblicato un trattamento con carbossipeptidasi G2 per via endovenosa e intratecale per accelerare la clearance del metotrexato.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

La somministrazione simultanea di metotrexato intratecale con aciclovir può produrre anomalie neurologiche. Il metotrexato aumenta il rischio di epatotossicità con alcol o farmaci epatotossici. Il metotrexato aumenta la concentrazione di acido urico nel sangue, quindi è necessario riadattare il dosaggio di allopurinolo, colchicina o probenecid. Il metotrexato aumenta l'attività anticoagulante e il rischio di emorragie riducendo la sintesi epatica dei fattori della coagulazione, per questo motivo è necessario regolare la dose degli anticoagulanti derivati ​​dalla cumarina. L'uso di FANS aumenta il rischio di agranulocitosi (fenilbutazone). L'asparaginasi può bloccare gli effetti del metotrexato inibendo la replicazione cellulare. La somministrazione di citarabina dopo l'inizio della terapia con metotrexato può produrre un effetto citotossico sinergico. Acido folico can interferire con gli effetti antifolati del metotrexato. La kanamicina orale aumenta l'assorbimento del metotrexato orale. La neomicina orale riduce l'assorbimento del metotrexato orale. Probenecid e salicilati possono inibire l'escrezione renale di metotrexato. La pirimetamina, il triamterene o il trimetoprim possono aumentare gli effetti tossici del metotrexato a causa delle loro azioni simili agli antagonisti dell'acido folico.

NOMI DEL MARCHIO

  • Rheumatrex®
  • Trexall®
  • Bertanel®
  • Metoject®
  • Emthexate®

Geni analizzati

MTHFR

Bibliografia

Chen Y, Zou K, Sun J, Yang Y, Liu G. Are gene polymorphisms related to treatment outcomes of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis? A systematic review and meta-analysis. Pharmacogenomics, 2017; 18(2):175–95.

van Ede AE, Laan RF, Blom HJ, Huizinga TW, Haagsma CJ, Giesendorf BA, et al. The C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: a genetic risk factor for methotrexate-related elevation of liver enzymes in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum, 2001; 44(11):2525–30.

Shao W, Yuan Y, Li Y. Association Between MTHFR C677T Polymorphism and Methotrexate Treatment Outcome in Rheumatoid Arthritis Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Genet Test Mol Biomarkers, 2017; 21(5):275–85.

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