Malattia di Tay-Sachs

La gangliosidosi GM2 o malattia di Tay-Sachs è una delle malattie autosomiche recessive più conosciute e appartiene al gruppo delle malattie da accumulo lisosomiale. Questa condizione è caratterizzata dall'accumulo di gangliosidi GM2 (un tipo di lipide) a causa di una carenza dell'enzima lisosomiale esosaminidasi-A.

La malattia di Tay-Sachs è causata da varianti patogene nel gene HEXA che codifica per l'esosaminidasi-A. A seconda di come la variante influisce sull'enzima e sull'attività enzimatica residua, i sintomi possono essere più o meno gravi. I difetti nell'esosaminidasi-A fanno sì che i gangliosidi di tipo GM2, che sono molecole importanti nelle membrane dei neuroni e sono essenziali per lo sviluppo e la funzione neuronale, non vengano degradati correttamente nei lisosomi e si accumulino fino a raggiungere livelli tossici che, in ultima analisi, scatenano la malattia.

La prevalenza della gangliosidosi è di 1 su 3.900 nascite tra gli ebrei Ashkenazi e di 1 su 1.000.000 di nascite nella popolazione generale. Sebbene l'incidenza della malattia sia molto bassa, si stima che una persona su 250 sia portatrice di una variante Tay-Sachs.

Sono state descritte tre varianti a seconda dell'età di insorgenza della malattia:

• La forma precoce o infantile (attività enzimatica 0-5%) è la più grave e presenta come sintomi principali una degenerazione della materia grigia che inizia tra i 3 e i 6 mesi di età, con debolezza muscolare, irritabilità e aumento della sensibilità agli stimoli sensoriali come quelli uditivi. La comparsa di una macchia rosso ciliegia nella macula dell'occhio può essere indicativa della malattia.
• Nella forma giovanile (attività enzimatica 10-15%), l'esordio della malattia è tra i 2 e i 6 anni di età, con atassia, disturbi comportamentali e una progressiva perdita delle capacità intellettive che finiscono per compromettere la sopravvivenza dei pazienti.
• La forma cronica dell'adulto (attività enzimatica 10-15%) può esordire intorno ai 10 anni, anche se spesso il disturbo non viene diagnosticato fino all'età adulta. Si presenta con debolezza muscolare agli arti inferiori, atrofia, incoordinazione, tremore, distonia e manifestazioni psichiatriche con deterioramento cognitivo.

Non esiste un trattamento efficace per la malattia di Tay-Sachs; i farmaci vengono utilizzati per alleviare i sintomi, come gli antiepilettici. Attualmente si stanno sviluppando diverse strategie per trattare la malattia, tra cui la terapia enzimatica sostitutiva, la terapia con chaperoni, la terapia di riduzione del substrato, la terapia genica e la terapia sostitutiva con cellule staminali ematopoietiche.