CCR5Delta32 e suscettibilità all'infezione da HIV

CCR5 è un importante co-recettore utilizzato dall'HIV per l'ingresso cellulare nei linfociti TCD4+. La presenza di una delezione naturale di 32 coppie di basi nel gene CCR5, nota come CCR5Delta32, determina un recettore tronco che non viene espresso sulla superficie dei linfociti, impedendo così l'accesso virale e conferendo resistenza all'infezione.

L'HIV rimane un importante problema di salute pubblica a livello globale, con 1,5 milioni di nuovi individui diagnosticati nel 2020 e una mortalità di 680000 nello stesso anno, nonostante i miglioramenti nelle misure di trasmissione e nella conoscenza della biologia dell'HIV. L'HIV invade e distrugge i linfociti TCD4+ (detti anche Th) e, in misura minore, altre cellule del sistema immunitario. Con il tempo l'infezione progredisce fino all'insufficienza del sistema immunitario, consentendo lo sviluppo di infezioni opportunistiche e tumori potenzialmente letali, sotto forma della malattia nota come sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Per invadere i linfociti Th, l'HIV-1 (il più comune) può utilizzare i co-recettori CCR5, CXCR4 o entrambi. Tuttavia, la quantità di CCR5 sulla superficie delle cellule T CD4+ è un regolatore chiave della non-fecondità cellulare e un determinante critico della progressione della malattia. Il CCR5 è un recettore per le chemochine, molecole responsabili di attirare altri tipi di cellule in determinate parti del corpo, coinvolte principalmente nella sorveglianza immunitaria e nelle risposte infiammatorie.

L'espressione del corecettore CCR5 sulla superficie cellulare può essere impedita da una variante genetica naturale che consiste in una delezione di 32 coppie di basi. Questa variante genera un co-recettore di ingresso non funzionale per l'HIV che non promuove la fusione tra il virus e la membrana della cellula bersaglio, impedendo così l'infezione e la patogenesi. I portatori di due copie (1% degli europei) sono altamente protetti dall'infezione, anche se non è completa, dato che sono stati segnalati rari casi di infezione in questi individui. Nel caso di portatori di una sola copia di questa variante, essa sembra essere associata a una carica virale ridotta, a un tasso più lento di perdita di linfociti e quindi a una progressione ritardata verso l'AIDS. Inoltre, avrebbero una migliore risposta virologica alla terapia antiretrovirale.

La CCR5Delta32 si osserva principalmente nelle popolazioni europee (10%), soprattutto al nord, come Finlandia e Russia (16%), Islanda (15%), Svezia (14%), Danimarca (13%), Francia settentrionale (14%) e Norvegia (10%), mentre è meno diffusa al sud e nel Mediterraneo, come Spagna (7%), Italia (5% 6%), Portogallo (5,2%) e Sardegna (4%). È stata osservata anche in altre popolazioni di origine europea legate ai movimenti migratori in Sudafrica (13%) o in Cile (12%), così come negli afroamericani, anche se con un'incidenza bassa (2%) e in alcune popolazioni ebraiche, soprattutto ashkenazite (11-20%). È praticamente assente negli africani sub-sahariani, negli asiatici e nei nativi americani.