Erfelijke coproporfyrie (gen CPOX)

Erfelijke coproporfyrie is een zeldzame metabole ziekte, met autosomaal dominante overerving, veroorzaakt door varianten in het CPOX-gen die leiden tot een tekort aan het enzym coproporfyrinogeen oxidase. Hoewel veel dragers van de genetische variant nooit symptomen ontwikkelen, kan de ziekte zich manifesteren in de vorm van acute neuroviscerale aanvallen, uitgelokt door bepaalde factoren.

Erfelijke coproporfyrie (ECP) is een van de acute hepatische porfyrieën, een groep metabole ziekten die worden veroorzaakt door defecten in de heem-syntheseroute. Het wordt autosomaal dominant overgeërfd als gevolg van varianten in het CPOX-gen, dat codeert voor het enzym coproporfirinogeen oxidase. Een tekort aan dit enzym leidt tot de ophoping van porfyrine-precursoren, voornamelijk delta-aminolevulinezuur (ALA) en porfobilinogeen (PBG), die neurotoxisch zijn.

Een belangrijk kenmerk van ECP is de incomplete penetrantie, wat betekent dat de meeste mensen die de genetische variant erven (~80%) asymptomatisch blijven gedurende hun hele leven. Symptomen manifesteren zich alleen wanneer de heemroute wordt overbelast door specifieke triggers zoals bepaalde medicijnen, alcohol of hormonale veranderingen. De ziekte treft beide geslachten evenredig, hoewel vrouwen een groter risico op aanvallen kunnen hebben als gevolg van hormonale fluctuaties. De prevalentie wordt geschat op ongeveer 1 op de 100.000 mensen in Europa.

De CPH kan zich presenteren met twee soorten manifestaties. De meest ernstige zijn acute neuro-viscerale aanvallen, die meestal na de puberteit optreden. Deze episodes worden gekenmerkt door intense en diffuse buikpijn, misselijkheid die minstens 48 uur aanhoudt, en hyponatriëmie (lage natriumspiegels in het bloed), constipatie en diarree. Op neurologisch en psychiatrisch vlak kunnen ze angst, verwarring, hallucinaties, spierzwakte die kan overgaan in verlamming, en in ernstige gevallen convulsies veroorzaken. Een subgroep van patiënten (~30%) kan ook huidklachten ontwikkelen, met blaren, broosheid en erosies op zonblootgestelde huid.

Het beheer van POR is gericht op de behandeling van de acute aanval en preventie. Een acute aanval is een medisch noodgeval dat onmiddellijke hospitalisatie vereist. De eerstelijnsbehandeling is de toediening van intraveneus heem (of heemarginine), dat werkt via negatieve terugkoppeling om de productie van toxische precursors te remmen. Dit gaat gepaard met ondersteunende zorg met veilige pijnstillers, hydratatie en een hoge koolhydraatinname. Personen met meer dan vier aanvallen per jaar lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van chronische neurologische manifestaties. Givosiran, een RNA-interferentie (RNAi) dat direct werkt tegen ALAS1, is effectief in het voorkomen van acute aanvallen bij deze personen en werd in 2019 goedgekeurd in de Verenigde Staten.

Preventie is cruciaal en bestaat uit strikte vermijding van alle bekende uitlokkende factoren, waaronder orale anticonceptiva en progestogenen bij vrouwen, en bepaalde medicijnen, zoals barbituraten en fenytoïne, alcohol, vasten en caloriearme diëten.