Lange keten 3-hydroxyacyl-CoA-dehydrogenasedeficiëntie
Lange-keten 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (LCHADD) is een autosomaal recessief overervende aandoening van het metabolisme die behoort tot de groep van monogene mitochondriale stoornissen van de oxidatie van lange-keten vetzuren. LCHADD is een zeldzame ziekte met een prevalentie van ongeveer één geval per 250.000 inwoners.
Bij LCHADD is er sprake van een verstoring van de mitochondriale bèta-oxidatie, een stofwisselingsroute waarbij verschillende enzymen betrokken zijn die acetyl-CoA en energie uit vetzuren genereren. Het geproduceerde acetyl-CoA kan de Krebscyclus ingaan en energie produceren. Wanneer de bètaoxidatie verstoord is, ontstaat er een ophoping van potentieel giftige niet-geoxideerde acyl-CoA-esters en worden de acyl-CoA-groepen overgedragen aan andere moleculen, waarbij acyl-conjugaten worden gevormd die niet in de gebruikelijke biochemische routes terecht kunnen komen. Sommige van de acyl-conjugaten, zoals acylcarnitine, komen in het bloed terecht en worden uitgescheiden in de urine. Screening waarbij het acylcarnitineprofiel wordt geanalyseerd met behulp van een gedroogde bloedspot (Guthrie-kaart) is een bekende en veelgebruikte methode die neonatale screening mogelijk maakt.
Symptomen
De symptomen treden onmiddellijk op in de vroege kinderjaren, tijdens perioden van vasten, en omvatten lethargie, hypoglykemie of lage bloedsuikerspiegel, zwakke spiertonus (hypotonie), febriele infecties en gastro-enteritis, leverproblemen en netvliesafwijkingen. Bekende onomkeerbare complicaties op lange termijn zijn perifere neuropathie, retinopathie en hartaandoeningen.
Beheer van de ziekte
De behandeling van LCHADD is levenslang en is gebaseerd op het vermijden van lange vastenperioden en een dieet zonder langeketenvetzuren. Daarnaast worden L-carnitinesupplementen en anaplerotica gebruikt, die gebaseerd zijn op het leveren van een substraat voor de citroenzuurcyclus dat een gebrekkige vetzuuroxidatie voorkomt. Een voorbeeld is triheptanoïne, een synthetisch middellangketenig triglyceride, dat wordt onderzocht voor vetzuuroxidatiestoornissen met lange ketens.
Geanalyseerde genen
Bibliografie
Adeva-Andany MM, Carneiro-Freire N, Seco-Filgueira M, et al . Mitochondrial β-oxidation of saturated fatty acids in humans. Mitochondrion. 2019 May;46:73-90.
IJlst L, Ruiter JP, Hoovers JM, et al . Common missense mutation G1528C in long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency. Characterization and expression of the mutant protein, mutation analysis on genomic DNA and chromosomal localization of the mitochondrial trifunctional protein alpha subunit gene. J Clin Invest. 1996 Aug 15;98(4):1028-33.
Karall D, Brunner-Krainz M, Kogelnig K, et al . Clinical outcome, biochemical and therapeutic follow-up in 14 Austrian patients with Long-Chain 3-Hydroxy Acyl CoA Dehydrogenase Deficiency (LCHADD). Orphanet J Rare Dis. 2015 Feb 22;10:21.
Liewluck T, Mundi MS, Mauermann ML. Mitochondrial trifunctional protein deficiency: a rare cause of adult-onset rhabdomyolysis. Muscle Nerve. 2013 Dec;48(6):989-91.
Lotz-Havla AS, Röschinger W, Schiergens K, et al . Fatal pitfalls in newborn screening for mitochondrial trifunctional protein (MTP)/long-chain 3-Hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD) deficiency. Orphanet J Rare Dis. 2018 Jul 20;13(1):122.
Shirley M. Triheptanoin: First Approval. Drugs. 2020 Oct;80(15):1595-1600.
Vockley J, Longo N, Madden M, et al . Dietary management and major clinical events in patients with long-chain fatty acid oxidation disorders enrolled in a phase 2 triheptanoin study. Clin Nutr ESPEN. 2021 Feb;41:293-298.
