Refsum ziekte

Het behoort tot een groep ziekten die peroxisomen aantasten en wordt gekenmerkt door de accumulatie van fytinezuur in bepaalde weefsels. Deze ophoping kan leiden tot letsels in het netvlies, de hersenen en het perifere zenuwstelsel.

De ziekte van Refsum is een autosomaal recessieve aangeboren stofwisselingsfout die wordt gekenmerkt door een defect in de alfa-oxidatie in peroxisomen. Alfa-oxidatie is een katabole weg die wordt gebruikt om bepaalde vertakte vetzuren, zoals fytinezuur, af te breken.

Fytinezuur is een verzadigd vetzuur dat afkomstig is van de vertering van chlorofyl in de maag van herkauwers, waarbij bacteriën betrokken zijn. Mensen halen fytinezuur uit de voeding, voornamelijk uit rood vlees (rund- en schapenvlees) en zuivelproducten. Fytonzuur wordt afgebroken in de peroxisomen en mitochondriën van de cellen.

De ziekte van Refsum leidt tot de ophoping van fytinezuur in bloedplasma en sommige weefsels, vooral vet-, zenuw- en hartweefsel. Zij wordt veroorzaakt door een tekort aan een peroxisomaal enzym, bekend als fytanoyl-CoA-hydroxylase, dat fytonzuur afbreekt in het stofwisselingsproces dat bekend staat als alfa-oxidatie.

De prevalentie van de ziekte van Refsum is 1 geval per 1.000.000 personen.

Symptomen

Er zijn twee subtypes van de ziekte van Refsum:

Volwassen of klassieke Refsum ziekte (hier besproken) waarbij er een accumulatie is van fytaanzuur (een vetzuur met vertakte keten) uit de voeding. De ziekte tast het gen aan dat codeert voor fytanoyl-CoA-hydroxylase.
De vroeg-onset infantiele Refsum ziekte tast verschillende genen aan die betrokken zijn bij het transport van eiwitten van het cytosol naar het peroxisoom. In dit geval accumuleert niet alleen fytinezuur, maar ook verhoogde niveaus van vetzuren met zeer lange keten of VLCFA, di- en tri-hydroxycholestaanzuur en pipecolzuur.

De symptomen van het klassieke subtype treden meestal op in de adolescentie. Hemeralopathie (gezichtsverlies in het donker) is meestal het eerste symptoom, gevolgd door episodes van chronische distale motorische polyneuropathie. Andere geassocieerde klinische symptomen zijn perceptuele doofheid, anosmie, cerebellaire ataxie en soms ernstige intellectuele achterstand. Huidverschijnselen (ichthyosis), cardiomyopathie, een verhoogd eiwitgehalte in het hersenvocht en retinitis pigmentosa, die uiteindelijk tot blindheid kan leiden, kunnen zich in de loop van de tijd ontwikkelen.

Beheer van de ziekte

Omdat fytinezuur uitsluitend afkomstig is van de voeding, helpt bij Refsum-patiënten een strikt dieet waarbij zuivelproducten, vlees en vetten van herkauwers worden vermeden, de symptomen gedeeltelijk te verminderen.

Geanalyseerde genen

PHYH

Bibliografie

Benson MD, MacDonald IM, Sheehan M, et al . Improved electroretinographic responses following dietary intervention in a patient with Refsum disease. JIMD Rep. 2020 Jul 12;55(1):32-37.

Jansen GA, Waterham HR, Wanders RJ. Molecular basis of Refsum disease: sequence variations in phytanoyl-CoA hydroxylase (PHYH) and the PTS2 receptor (PEX7). Hum Mutat. 2004 Mar;23(3):209-18.

Mukherji M, Chien W, Kershaw NJ, et al . Structure-function analysis of phytanoyl-CoA 2-hydroxylase mutations causing Refsum's disease. Hum Mol Genet. 2001 Sep 1;10(18):1971-82.

Waterham HR, Wanders RJA, Leroy BP. Adult Refsum Disease. 2006 Mar 20 [updated 2021 Sep 30]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022.