Metyylimalonihappo ja homokystinuria, tyyppi cblD (cblD), on yksi harvinaisemmista B12-vitamiinin aineenvaihdunnan geneettisistä häiriöistä, jonka aiheuttavat mutaatiot MMADHC-geenissä. Tämän geenin koodaama proteiini osallistuu B12-vitamiinin aineenvaihduntaan ja kuljetukseen solun sisällä.
Metylmalonihappo ja homokystinuria tyyppi cblD
cblD-häiriö on erittäin harvinainen, autosomaalinen resessiivinen synnynnäinen virhe solunsisäisessä B12-vitamiinin (kobalamiinin) aineenvaihdunnassa, josta on kuvattu vain vähän tapauksia kirjallisuudessa. Se johtuu patogeenisistä variantteista MMADHC-geenissä. Tästä geenistä tuotettu proteiini vastaa prosessoidun kobalamiinin ohjaamisesta sen oikeaan sijaintiin solun sisällä. Se lähettää kobalamiinin mitokondrioihin muunnettavaksi adenosyylikobalamiiniksi (AdoCbl) tai sytoplasmaan muunnettavaksi metyylikobalamiiniksi (MeCbl). Nämä kaksi aktiivista B12-muotoa ovat välttämättömiä kahden erillisen entsyymin toiminnalle.
Kun MMADHC-proteiini on viallinen, tämä kriittinen liikennejärjestelmä epäonnistuu. Spesifistä mutaatiosta riippuen tämä voi johtaa AdoCbl:n, MeCbl:n tai molempien puutokseen. Tämä puolestaan johtaa metyylimalonihapon, homokysteiinin tai molempien kertymiseen, mikä häiritsee normaalia kehitystä ja solutoimintaa. cblD-tyyppi on huomattavasti harvinaisempi kuin muut kobalamiiniviat, kuten cblC, eikä sen tarkkaa esiintyvyyttä ole vakiinnutettu. Erilaisten kliinisten alatyyppien olemassaolo tekee sen diagnosoinnista ja karakterisoinnista monimutkaista.
Oireet
cblD:n kliininen kuva on erittäin heterogeeninen sekä alkamisajankohdan että vaikeusasteen suhteen, ja se luokitellaan kolmeen päätyyppiin biokemiallisen virheen mukaan.
- cblD-MMA/HC yhdistetty tai klassinen muoto: metyylimalonihapon ja homokysteiinin yhdistynyt kohoaminen. Oireita ovat kehitysviive, enkefalopatia, kouristukset, älyllisen kehityksen heikkeneminen, nystagmus ja megaloblastinen anemia. Joitakin tapauksia, joissa oireet alkavat teini-iässä, on kuvattu.
- cblD-MMA erillinen: potilailla on vain metyylimalonihappoaciduria. Ne ilmenevät tyypillisinä erillisen MMA:n oireina, kuten oksentelu, letargia ja metabolinen asidoosi.
- cblD-HC erillinen: potilailla on vain homokystinuria. Oireita ovat kehitysviive, oppimisvaikeudet ja tromboemboliset tapahtumat (verihyytymät).
Sairauksien hallinta
cblD:n hoito räätälöidään potilaan yksilöllisen biokemiallisen profiilin mukaan ja sen tavoitteena on korjata taustalla olevat aineenvaihdunnan epätasapainot. Elinikäinen ensisijainen hoito koostuu suurten hydroksokobalamiiniannosten (OHCbl) antamisesta, vaikka vaste voi vaihdella. Korkeaa homokysteiiniä sairastaville potilaille annetaan oraalista betaiinia vaihtoehtoisen aineenvaihduntareitin tarjoamiseksi. Myös folinaattia ja dekstroosia voidaan käyttää. L-karnitiinilisää käytetään metyylimalonihapon myrkyllisen kertymisen hallintaan. Proteiinirajoitteinen ruokavalio on usein tarpeen, erityisesti potilailla, joilla on merkittävä metyylimalonihappovirtsaisuuden komponentti.
Analysoidut geenit
Kirjallisuusluettelo
Abu-El-Haija A, Mendelsohn BA, Duncan JL, et al. Kobalamiini D-puutos tunnistettu vastasyntyneiden seulonnassa. JIMD Rep. 2019;44:73-77.
Atkinson C, Miousse IR, Watkins D, et al. Kliininen, biokemiallinen ja molekyylitason esiintyvyys potilaalla, jolla on cblD-homokystinuria ja synnynnäinen kobalamiiniaineenvaihdunnan häiriö. JIMD Rep. 2014;17:77-81.
Coelho D, Suormala T, Stucki M, et al. cblD-vitamiinin B12-aineenvaihdunnan vian geenin tunnistus. N Engl J Med. 2008 huhti 3;358(14):1454-64.
Stucki M, Coelho D, Suormala T, et al. Molekyylimekanismit, jotka johtavat kolmeen erilaiseen fenotyyppiin cblD-defektissä solunsisäisessä kobalamiiniaineenvaihdunnassa. Hum Mol Genet. 2012 maalis 15;21(6):1410-8.
